Solution

For variable-length polymers, a single ordinary SMILES cannot specify the whole distribution. Below, a SMILES construction means concatenating the stated strings, repeating a fragment the specified integer number of times. The accompanying formulas define the connectivity and average repeat counts.

The supplied structures do not specify absolute stereochemistry at the lysine α-carbons. Accordingly, the SMILES leave these stereocentres unspecified; the reactions shown retain their configuration.

6.1 — Assignment of the proton signals

Compound 1, α-methoxy-ω-aminopolyethyleneglycol, has the connectivity

\[ \ce{H2N-CH2-CH2-(OCH2CH2)_n-OCH3}. \]

Its SMILES construction is CO + \(n\) copies of CCO + CCN, reading from the methoxy end.

For the requested drawing, put a in both boxes beside nitrogen-bound hydrogens, b in all three boxes beside the terminal methyl hydrogens, c in both boxes on the methylene directly bonded to nitrogen, and d in every other methylene-proton box.

Deuterium oxide is heavy water, SMILES [2H]O[2H]; replacement of amino hydrogen by deuterium removes those nuclei from the proton NMR spectrum.

6.2 — Degree of polymerization of the first block

Let \(q\) be the integral corresponding to one proton per chain. The methoxy group gives

\[ A_{\ce{OCH3}}=3q. \]

The drawn structure contains one oxygen-adjacent terminal methylene outside the brackets, in addition to the \(n\) oxyethylene units. Therefore, the complete peak d has

\[ A_d=(4n+2)q. \]

Consequently,

\[ \frac{A_d}{A_{\ce{OCH3}}}=\frac{4n+2}{3}, \]

and

\[ \boxed{ n=\frac14\left(\frac{3A_d}{A_{\ce{OCH3}}}-2\right) }. \]

Numerically,

\[ n=\frac14\left(\frac{3(133.7)}{0.9}-2\right) =110.9167\approx111. \]

If \(A_{\ce{OC2H4}}\) means an integral already corrected to contain only the bracketed repeats, then

\[ A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}} =A_d-\frac23A_{\ce{OCH3}}, \qquad n=\frac{3A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}}} {4A_{\ce{OCH3}}}. \]

Thus the familiar repeat-to-end-group ratio and the end-corrected expression are consistent.

6.3 — Ring opening and release of gas

Define

\[ P=\ce{CH2CH2(OCH2CH2)_nOCH3}, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

The initiating amine is therefore \(\ce{P-NH2}\). The benzyloxycarbonyl, or Cbz, protecting group has attachment-fragment SMILES [*]C(=O)OCc1ccccc1.

Compound 2, \(N^\varepsilon\)-Cbz-lysine \(N\)-carboxyanhydride, has SMILES:

O=C1OC(=O)C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

The amine attacks the carbonyl derived from the amino acid’s carboxyl group—the ring carbonyl adjacent to the α-carbon. The carbonyl π electrons move to oxygen.

At elementary-step resolution, the immediate zwitterionic tetrahedral addition intermediate is:

O=C1OC([O-])([NH2+][*])C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

Here [*] is \(P\). To draw it, retain the five-membered ring, replace the attacked carbonyl by a tetrahedral carbon bearing \(\ce{O-}\), and attach the attacking \(\ce{NH2^{+}-P}\) group to that carbon.

Collapse of this intermediate breaks the ring’s acyl–oxygen bond. Proton transfer gives the ring-opened \(N^\alpha\)-carbamic acid adduct:

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}. \]

Its SMILES is:

O=C(O)NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

This is the intermediate immediately preceding the gas-producing step. Its formation and decomposition can be written as

\[ \ce{P-NH2 + NCA(R) -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}, \]

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH2 + CO2}, \]

where \(\ce{NCA(R)}\) denotes monomer 2.

The first insertion product, the PEG amide of \(N^\varepsilon\)-Cbz-lysine, has SMILES:

NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

Its newly formed amino group can attack another monomer, propagating the peptide block. One molecule of gas is released per incorporated monomer.

Thus G is carbon dioxide, \(\ce{CO2}\), SMILES O=C=O. Draw it as a linear molecule with an \(\ce{O-C-O}\) angle of \(180^\circ\).

The overall polymerization is

\[ \ce{P-NH2 + m NCA(R) -> H2N-[CH(R)-C(=O)-NH]_m-P + m CO2}. \]

6.4 — Identification of the IR spectra

Ring opening consumes the cyclic anhydride functionality of 2 and creates peptide amide linkages in 3. Compound 1 contains no carbonyl groups.

6.5 — Number-average molar mass from NMR

Compound 3 is PEG–block–poly(\(N^\varepsilon\)-Cbz-lysine). Its SMILES is obtained by appending \(m\) copies of

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

to the SMILES construction for compound 1.

The following nonexchangeable signals are sufficient:

The two Cbz signals agree exactly after normalization:

\[ \frac{A_\beta}{5}=\frac{119}{5}=23.8, \qquad \frac{A_\delta}{2}=\frac{47.6}{2}=23.8. \]

Using \(n\approx111\),

\[ m= \frac{A_\beta/5}{A_\epsilon/(4n+2)} = \frac{119/5}{622/446} =17.07\approx17. \]

Using only the bracketed PEG repeats and neglecting the two terminal methylene protons would give \(m=16.99\), with the same reported result.

For the requested circles, mark the Cbz phenyl rings and their five aromatic hydrogens as β and the PEG methylene groups contributing to the 3.5 ppm signal as ε. The Cbz benzylic methylene groups may additionally be circled and labelled δ.

The molecular formula of initiator 1 is

\[ \ce{C_{2n+3}H_{4n+9}NO_{n+1}}, \]

so its molar mass is

\[ M(1)=nM(\ce{C2H4O})+M(\ce{C3H9NO}) \approx44.05n+75.11. \]

At \(n=111\),

\[ M(1)\approx4965\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Each incorporated monomer loses one carbon dioxide molecule. The protected lysine residue therefore has formula \(\ce{C14H18N2O3}\) and molar mass

\[ M_{\mathrm{residue}} =M(2)-M(\ce{CO2}) =306.3-44.0 =262.3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Hence

\[ M_n(3)=M(1)+mM_{\mathrm{residue}}, \]

\[ M_n(3)\approx4965+17.07(262.3) \approx9.44\times10^3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

To an appropriate precision,

\[ \boxed{M_n(3)\approx9.4\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}.} \]

6.6 — Assignment of the SEC curves

In size-exclusion chromatography, larger polymer coils enter fewer pores and elute at smaller volumes.

As polymerization proceeds, the second block grows. Thus, under the stated comparison,

\[ M(\mathbf{3c})>M(\mathbf{3b})>M(\mathbf{3a}), \]

and the elution volumes have the reverse order.

Since X elutes first, Y next and Z last,

\[ \boxed{ \mathbf{3a}=Z,\qquad \mathbf{3b}=Y,\qquad \mathbf{3c}=X. } \]

6.7 — SEC estimate of the second-block length

The maximum of curve X is approximately

\[ \boxed{V_e(X)\approx6.18\ \mathrm{mL}.} \]

Assign the standards from largest mass at the smallest elution volume to smallest mass at the largest volume. Approximate readings from Fig. 3 are:

A linear fit to these five points gives

\[ \log_{10}\!\left( \frac{M}{\mathrm{kg\,mol^{-1}}} \right) \approx 9.046-1.258\frac{V_e}{\mathrm{mL}}. \]

At \(V_e=6.18\ \mathrm{mL}\),

\[ M_X\approx10^{9.046-1.258(6.18)} \approx18.7\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}. \]

Subtracting the PEG initiator contribution and dividing by the protected lysine residue mass gives

\[ m_X= \frac{M_X-M(1)}{M_{\mathrm{residue}}}, \]

\[ m_X\approx \frac{18\,700-4965}{262.3} \approx52. \]

Thus

\[ \boxed{m_X\approx5.2\times10^1.} \]

This is a graph-based estimate associated with the SEC peak. Its precision is lower than the displayed intermediate calculation digits suggest.

6.8 — Structures of 5, 7 and 8

Compound 5 is ε-caprolactone, also called oxepan-2-one:

O=C1OCCCCC1

Draw a seven-membered cyclic ester containing one carbonyl carbon, one ring oxygen and five methylene carbons. Its ring-opening polymerization gives the polyester block

\[ \ce{[-C(=O)-(CH2)5-O-]_p}. \]

The lactone is incorporated without loss of a small molecule:

\[ \ce{CH3O(CH2CH2O)_nH + p C6H10O2 -> CH3O(CH2CH2O)_n[C(=O)(CH2)5O]_pH}. \]

This is the reaction of 4 with \(p\) molecules of 5 to form 6.

For concise structural formulas, define

\[ T= \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5}. \]

Then compound 6 is \(\ce{T-OH}\).

Compound 7 is the corresponding amino-terminated PEG–poly(ε-caprolactone):

\[ \boxed{ \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5NH2} }. \]

Its SMILES construction is:

• CO;
• followed by \(n\) copies of CCO;
• followed by \(p-1\) copies of C(=O)CCCCCO;
• followed by C(=O)CCCCCN.

The three transformations replace the terminal hydroxyl group by an amino group.

First, mesylation activates the alcohol:

\[ \ce{T-OH + CH3SO2Cl + N(C2H5)3 -> T-O-S(=O)2-CH3 + [HN(C2H5)3]+ + Cl-}. \]

Then azide displaces methanesulfonate:

\[ \ce{T-O-S(=O)2-CH3 + NaN3 -> T-N3 + NaO-S(=O)2-CH3}. \]

Finally, catalytic hydrogenation reduces the organic azide:

\[ \ce{T-N3 + H2 ->[Pd/C] T-NH2 + N2}. \]

The relevant species and their SMILES are:

Compound 8 is PEG–poly(ε-caprolactone)–poly(\(N^\varepsilon\)-Cbz-lysine):

\[ \boxed{ \ce{T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H} }, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

Its SMILES construction is the complete construction for 7 followed by \(m\) copies of

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

Thus the terminal nitrogen of 7 becomes the amide nitrogen joining blocks B and C. The far end of the peptide block remains an amino group.

The balanced propagation reaction is

\[ \ce{T-NH2 + m NCA(R) -> T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H + m CO2}. \]

To draw 8, take structure 9 from the question and replace every lysine side-chain \(\ce{NH2}\) by

\[ \ce{NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

The final acid treatment removes these Cbz groups. Written for the neutral amine groups shown in structure 9, the protecting-group cleavage balance is

\[ \ce{R'-NH-C(=O)-O-CH2-C6H5 + HBr -> R'-NH2 + CO2 + C6H5CH2Br}. \]

Hydrogen bromide has SMILES Br; the acidic solvent, trifluoroacetic acid, is O=C(O)C(F)(F)F; the benzyl bromide by-product is BrCc1ccccc1. In the acidic reaction mixture, the liberated amines are protonated by additional acid.

The neutral connectivity of 9, PEG–poly(ε-caprolactone)–polylysine, is obtained by appending \(m\) copies of

C(=O)C(CCCCN)N

to the construction for 7.

6.9 — Block properties and the four-chain micelle

PEG is hydrated through its ether oxygens. The caprolactone block contains long methylene sequences and favors the hydrophobic micelle core. The lysine side-chain amino groups are predominantly protonated at pH 7, giving \(\ce{-NH3+}\) groups and a hydrated, cationic block. The free terminal amino group can also be protonated.

For the requested four-chain micelle, draw the following arrangement:

1. Draw a circle representing the hydrophobic core.
2. Place exactly four folded B segments inside it, labelled \(B_1\) through \(B_4\).
3. For each chain \(i\), place both its A–B and B–C junctions near the core surface.
4. Extend one hydrated \(A_i\) arm and one positively charged \(C_i\) arm outward into water.

Each continuous chain therefore runs from an external A arm, through a buried B segment, and back out through an external C arm. The drawing contains four B segments in the core and eight hydrophilic exterior arms: four A and four C. Mark positive charges along the C arms.

SMILES describes each chain’s covalent connectivity; it does not represent this folded conformation or the noncovalent micelle assembly.

The solution was checked against the official solution. Where this solution differs from the official solution, the official solution contains an error or a misprint.

Lösung

Bei Polymeren mit variabler Kettenlänge kann ein einzelner gewöhnlicher SMILES-Ausdruck nicht die gesamte Verteilung angeben. Im Folgenden bedeutet eine SMILES-Konstruktion, dass die angegebenen Zeichenketten aneinandergefügt werden, wobei ein Fragment so oft wiederholt wird, wie es die angegebene ganze Zahl vorgibt. Die begleitenden Formeln definieren die Verknüpfung und die mittleren Anzahlen der Wiederholungseinheiten.

Die vorgegebenen Strukturen legen die absolute Stereochemie an den α-Kohlenstoffatomen des Lysins nicht fest. Dementsprechend bleibt die Konfiguration dieser Stereozentren in den SMILES-Ausdrücken unspezifiziert; bei den dargestellten Reaktionen bleibt ihre Konfiguration erhalten.

6.1 — Zuordnung der Protonensignale

Verbindung 1, α-Methoxy-ω-aminopolyethylenglykol, besitzt die Verknüpfung

\[ \ce{H2N-CH2-CH2-(OCH2CH2)_n-OCH3}. \]

Ihre SMILES-Konstruktion lautet, vom Methoxyende aus gelesen, CO + \(n\) Kopien von CCO + CCN.

Tragen Sie für die verlangte Zeichnung a in beide Kästchen neben den an Stickstoff gebundenen Wasserstoffatomen ein, b in alle drei Kästchen neben den Wasserstoffatomen der terminalen Methylgruppe, c in beide Kästchen an der direkt an Stickstoff gebundenen Methylengruppe und d in alle übrigen Kästchen für Methylenprotonen.

Deuteriumoxid ist schweres Wasser, SMILES [2H]O[2H]; durch den Austausch der Aminowasserstoffatome gegen Deuterium verschwinden diese Kerne aus dem Protonen-NMR-Spektrum.

6.2 — Polymerisationsgrad des ersten Blocks

Sei \(q\) das Integral, das einem Proton pro Kette entspricht. Für die Methoxygruppe gilt

\[ A_{\ce{OCH3}}=3q. \]

Die gezeichnete Struktur enthält zusätzlich zu den \(n\) Oxyethyleneinheiten eine an Sauerstoff angrenzende terminale Methylengruppe außerhalb der Klammern. Daher gilt für den vollständigen Peak d

\[ A_d=(4n+2)q. \]

Folglich gilt

\[ \frac{A_d}{A_{\ce{OCH3}}}=\frac{4n+2}{3}, \]

und

\[ \boxed{ n=\frac14\left(\frac{3A_d}{A_{\ce{OCH3}}}-2\right) }. \]

Numerisch ergibt sich

\[ n=\frac14\left(\frac{3(133.7)}{0.9}-2\right) =110.9167\approx111. \]

Wenn \(A_{\ce{OC2H4}}\) ein bereits korrigiertes Integral bezeichnet, das nur die Wiederholungseinheiten innerhalb der Klammern umfasst, dann gilt

\[ A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}} =A_d-\frac23A_{\ce{OCH3}}, \qquad n=\frac{3A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}}} {4A_{\ce{OCH3}}}. \]

Damit sind das bekannte Verhältnis von Wiederholungseinheiten zu Endgruppen und der um den Endgruppenbeitrag korrigierte Ausdruck miteinander vereinbar.

6.3 — Ringöffnung und Gasfreisetzung

Wir definieren

\[ P=\ce{CH2CH2(OCH2CH2)_nOCH3}, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

Das initiierende Amin ist somit \(\ce{P-NH2}\). Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe, auch Cbz genannt, besitzt als angehängtes Fragment den SMILES-Ausdruck [*]C(=O)OCc1ccccc1.

Verbindung 2, \(N^\varepsilon\)-Cbz-lysin-\(N\)-carboxyanhydrid, besitzt den SMILES-Ausdruck:

O=C1OC(=O)C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

Das Amin greift die Carbonylgruppe an, die von der Carboxylgruppe der Aminosäure stammt – die Ringcarbonylgruppe neben dem α-Kohlenstoffatom. Die π-Elektronen der Carbonylgruppe werden zum Sauerstoff verschoben.

Bei Betrachtung der einzelnen Elementarschritte ist das unmittelbar entstehende zwitterionische tetraedrische Additionsintermediat:

O=C1OC([O-])([NH2+][*])C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

Hier steht [*] für \(P\). Behalten Sie beim Zeichnen den fünfgliedrigen Ring bei, ersetzen Sie die angegriffene Carbonylgruppe durch ein tetraedrisches Kohlenstoffatom mit einer \(\ce{O-}\)-Gruppe und binden Sie die angreifende \(\ce{NH2^{+}-P}\)-Gruppe an dieses Kohlenstoffatom.

Beim Zerfall dieses Intermediats wird die Acyl–Sauerstoff-Bindung des Rings gespalten. Durch Protonenübertragung entsteht das ringgeöffnete \(N^\alpha\)-Carbaminsäureaddukt:

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}. \]

Sein SMILES-Ausdruck lautet:

O=C(O)NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

Dies ist das Intermediat unmittelbar vor dem gasbildenden Schritt. Seine Bildung und Zersetzung lassen sich schreiben als

\[ \ce{P-NH2 + NCA(R) -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}, \]

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH2 + CO2}, \]

wobei \(\ce{NCA(R)}\) das Monomer 2 bezeichnet.

Das erste Insertionsprodukt, das PEG-Amid von \(N^\varepsilon\)-Cbz-lysin, besitzt den SMILES-Ausdruck:

NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

Seine neu gebildete Aminogruppe kann ein weiteres Monomer angreifen, wodurch der Peptidblock weiterwächst. Pro eingebautem Monomer wird ein Gasmolekül freigesetzt.

Somit ist G Kohlenstoffdioxid, \(\ce{CO2}\), SMILES O=C=O. Zeichnen Sie es als lineares Molekül mit einem \(\ce{O-C-O}\)-Winkel von \(180^\circ\).

Die gesamte Polymerisation lautet

\[ \ce{P-NH2 + m NCA(R) -> H2N-[CH(R)-C(=O)-NH]_m-P + m CO2}. \]

6.4 — Identifizierung der IR-Spektren

Durch die Ringöffnung wird die cyclische Anhydridfunktion von 2 verbraucht, und es entstehen Peptidamidbindungen in 3. Verbindung 1 enthält keine Carbonylgruppen.

6.5 — Zahlenmittlere molare Masse aus NMR-Daten

Verbindung 3 ist PEG–block–Poly(\(N^\varepsilon\)-Cbz-lysin). Ihr SMILES-Ausdruck wird erhalten, indem \(m\) Kopien von

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

an die SMILES-Konstruktion für Verbindung 1 angehängt werden.

Die folgenden Signale nicht austauschbarer Protonen sind ausreichend:

Die beiden Cbz-Signale stimmen nach Normierung exakt überein:

\[ \frac{A_\beta}{5}=\frac{119}{5}=23.8, \qquad \frac{A_\delta}{2}=\frac{47.6}{2}=23.8. \]

Mit \(n\approx111\) ergibt sich

\[ m= \frac{A_\beta/5}{A_\epsilon/(4n+2)} = \frac{119/5}{622/446} =17.07\approx17. \]

Wenn nur die PEG-Wiederholungseinheiten innerhalb der Klammern verwendet und die beiden terminalen Methylenprotonen vernachlässigt würden, ergäbe sich \(m=16.99\), also dasselbe angegebene Ergebnis.

Kreisen Sie wie verlangt die Cbz-Phenylringe mit ihren fünf aromatischen Wasserstoffatomen ein und kennzeichnen Sie diese mit β; kennzeichnen Sie die PEG-Methylengruppen, die zum Signal bei 3.5 ppm beitragen, mit ε. Die benzylischen Cbz-Methylengruppen können zusätzlich eingekreist und mit δ gekennzeichnet werden.

Die Summenformel des Initiators 1 lautet

\[ \ce{C_{2n+3}H_{4n+9}NO_{n+1}}, \]

sodass für seine molare Masse gilt:

\[ M(1)=nM(\ce{C2H4O})+M(\ce{C3H9NO}) \approx44.05n+75.11. \]

Für \(n=111\) gilt

\[ M(1)\approx4965\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Jedes eingebaute Monomer verliert ein Kohlenstoffdioxidmolekül. Der geschützte Lysinrest besitzt daher die Formel \(\ce{C14H18N2O3}\) und die molare Masse

\[ M_{\mathrm{residue}} =M(2)-M(\ce{CO2}) =306.3-44.0 =262.3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Damit gilt

\[ M_n(3)=M(1)+mM_{\mathrm{residue}}, \]

\[ M_n(3)\approx4965+17.07(262.3) \approx9.44\times10^3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Mit angemessener Genauigkeit ergibt sich

\[ \boxed{M_n(3)\approx9.4\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}.} \]

6.6 — Zuordnung der SEC-Kurven

Bei der Größenausschlusschromatographie dringen größere Polymerknäuel in weniger Poren ein und eluieren bei kleineren Volumina.

Mit fortschreitender Polymerisation wächst der zweite Block. Unter den angegebenen Vergleichsbedingungen gilt daher

\[ M(\mathbf{3c})>M(\mathbf{3b})>M(\mathbf{3a}), \]

und für die Elutionsvolumina gilt die umgekehrte Reihenfolge.

Da X zuerst, Y danach und Z zuletzt eluiert, gilt

\[ \boxed{ \mathbf{3a}=Z,\qquad \mathbf{3b}=Y,\qquad \mathbf{3c}=X. } \]

6.7 — Abschätzung der Länge des zweiten Blocks mittels SEC

Das Maximum der Kurve X liegt ungefähr bei

\[ \boxed{V_e(X)\approx6.18\ \mathrm{mL}.} \]

Ordnen Sie die Standards von der größten molaren Masse beim kleinsten Elutionsvolumen bis zur kleinsten molaren Masse beim größten Volumen zu. Aus Abb. 3 lassen sich näherungsweise folgende Werte ablesen:

Eine lineare Anpassung an diese fünf Punkte ergibt

\[ \log_{10}\!\left( \frac{M}{\mathrm{kg\,mol^{-1}}} \right) \approx 9.046-1.258\frac{V_e}{\mathrm{mL}}. \]

Bei \(V_e=6.18\ \mathrm{mL}\) gilt

\[ M_X\approx10^{9.046-1.258(6.18)} \approx18.7\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}. \]

Subtraktion des Beitrags des PEG-Initiators und Division durch die molare Masse des geschützten Lysinrests ergeben

\[ m_X= \frac{M_X-M(1)}{M_{\mathrm{residue}}}, \]

\[ m_X\approx \frac{18\,700-4965}{262.3} \approx52. \]

Somit gilt

\[ \boxed{m_X\approx5.2\times10^1.} \]

Dies ist eine auf dem Diagramm beruhende Abschätzung für den SEC-Peak. Ihre Genauigkeit ist geringer, als die angegebenen Ziffern der Zwischenrechnungen vermuten lassen.

6.8 — Strukturen von 5, 7 und 8

Verbindung 5 ist ε-Caprolacton, auch Oxepan-2-on genannt:

O=C1OCCCCC1

Zeichnen Sie einen siebengliedrigen cyclischen Ester mit einem Carbonylkohlenstoffatom, einem Ringsauerstoffatom und fünf Methylenkohlenstoffatomen. Seine ringöffnende Polymerisation ergibt den Polyesterblock

\[ \ce{[-C(=O)-(CH2)5-O-]_p}. \]

Das Lacton wird ohne Abspaltung eines kleinen Moleküls eingebaut:

\[ \ce{CH3O(CH2CH2O)_nH + p C6H10O2 -> CH3O(CH2CH2O)_n[C(=O)(CH2)5O]_pH}. \]

Dies ist die Reaktion von 4 mit \(p\) Molekülen von 5 unter Bildung von 6.

Für eine kompakte Darstellung der Strukturformeln definieren wir

\[ T= \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5}. \]

Dann ist Verbindung 6 gleich \(\ce{T-OH}\).

Verbindung 7 ist das entsprechende aminoterminierte PEG–Poly(ε-caprolacton):

\[ \boxed{ \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5NH2} }. \]

Ihre SMILES-Konstruktion lautet:

• CO;
• gefolgt von \(n\) Kopien von CCO;
• gefolgt von \(p-1\) Kopien von C(=O)CCCCCO;
• gefolgt von C(=O)CCCCCN.

Die drei Umwandlungen ersetzen die terminale Hydroxygruppe durch eine Aminogruppe.

Zunächst aktiviert die Mesylierung den Alkohol:

\[ \ce{T-OH + CH3SO2Cl + N(C2H5)3 -> T-O-S(=O)2-CH3 + [HN(C2H5)3]+ + Cl-}. \]

Anschließend verdrängt Azid das Methansulfonat:

\[ \ce{T-O-S(=O)2-CH3 + NaN3 -> T-N3 + NaO-S(=O)2-CH3}. \]

Schließlich wird das organische Azid durch katalytische Hydrierung reduziert:

\[ \ce{T-N3 + H2 ->[Pd/C] T-NH2 + N2}. \]

Die relevanten Spezies und ihre SMILES-Ausdrücke sind:

Verbindung 8 ist PEG–Poly(ε-caprolacton)–Poly(\(N^\varepsilon\)-Cbz-lysin):

\[ \boxed{ \ce{T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H} }, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

Ihre SMILES-Konstruktion besteht aus der vollständigen Konstruktion für 7, gefolgt von \(m\) Kopien von

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

Somit wird der terminale Stickstoff von 7 zum Amidstickstoff, der die Blöcke B und C verbindet. Am anderen Ende des Peptidblocks bleibt eine Aminogruppe erhalten.

Die ausgeglichene Reaktionsgleichung für das Kettenwachstum lautet

\[ \ce{T-NH2 + m NCA(R) -> T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H + m CO2}. \]

Um 8 zu zeichnen, nehmen Sie Struktur 9 aus der Aufgabenstellung und ersetzen Sie jede \(\ce{NH2}\)-Gruppe einer Lysin-Seitenkette durch

\[ \ce{NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

Die abschließende Säurebehandlung entfernt diese Cbz-Gruppen. Für die in Struktur 9 gezeigten neutralen Aminogruppen lautet die Bilanz der Schutzgruppenabspaltung

\[ \ce{R'-NH-C(=O)-O-CH2-C6H5 + HBr -> R'-NH2 + CO2 + C6H5CH2Br}. \]

Bromwasserstoff besitzt den SMILES-Ausdruck Br; das saure Lösungsmittel Trifluoressigsäure hat den Ausdruck O=C(O)C(F)(F)F; das Nebenprodukt Benzylbromid hat den Ausdruck BrCc1ccccc1. Im sauren Reaktionsgemisch werden die freigesetzten Amine durch zusätzliche Säure protoniert.

Die neutrale Verknüpfung von 9, PEG–Poly(ε-caprolacton)–Polylysin, erhält man, indem \(m\) Kopien von

C(=O)C(CCCCN)N

an die Konstruktion für 7 angehängt werden.

6.9 — Eigenschaften der Blöcke und Mizelle aus vier Ketten

PEG wird über seine Ethersauerstoffatome hydratisiert. Der Caprolactonblock enthält lange Methylensequenzen und lagert sich bevorzugt im hydrophoben Mizellkern ein. Die Aminogruppen der Lysin-Seitenketten sind bei pH 7 überwiegend protoniert, wodurch \(\ce{-NH3+}\)-Gruppen und ein hydratisierter, kationischer Block entstehen. Die freie terminale Aminogruppe kann ebenfalls protoniert werden.

Zeichnen Sie für die verlangte Mizelle aus vier Ketten die folgende Anordnung:

1. Zeichnen Sie einen Kreis, der den hydrophoben Kern darstellt.
2. Platzieren Sie genau vier gefaltete B-Segmente darin und beschriften Sie sie mit \(B_1\) bis \(B_4\).
3. Platzieren Sie für jede Kette \(i\) sowohl ihre A–B- als auch ihre B–C-Verknüpfungsstelle nahe der Kernoberfläche.
4. Lassen Sie einen hydratisierten \(A_i\)-Arm und einen positiv geladenen \(C_i\)-Arm nach außen in das Wasser hineinragen.

Jede durchgehende Kette verläuft somit von einem außen liegenden A-Arm durch ein im Kern verborgenes B-Segment und durch einen außen liegenden C-Arm wieder nach außen. Die Zeichnung enthält vier B-Segmente im Kern und acht hydrophile äußere Arme: vier A und vier C. Markieren Sie positive Ladungen entlang der C-Arme.

SMILES beschreibt die kovalente Verknüpfung jeder Kette; es stellt weder diese gefaltete Konformation noch den nichtkovalenten Mizellverband dar.

Die Lösung wurde mit der offiziellen Lösung abgeglichen. Wo diese Lösung von der offiziellen Lösung abweicht, enthält die offizielle Lösung einen Fehler oder Druckfehler.

Çözüm

Değişken uzunluktaki polimerlerde tek bir sıradan SMILES, dağılımın tamamını belirtemez. Aşağıda SMILES oluşturma, belirtilen dizelerin, bir parça belirtilen tam sayı kadar tekrarlanarak birleştirilmesi anlamına gelir. Eşlik eden formüller bağlanma düzenini ve ortalama tekrar sayılarını tanımlar.

Verilen yapılar, lizin α-karbonlarındaki mutlak stereokimyayı belirtmemektedir. Bu nedenle SMILES dizelerinde bu stereomerkezler belirtilmemiştir; gösterilen tepkimeler bunların konfigürasyonunu korur.

6.1 — Proton sinyallerinin atanması

1 bileşiği olan α-metoksi-ω-aminopolietilen glikolün bağlanma düzeni şöyledir:

\[ \ce{H2N-CH2-CH2-(OCH2CH2)_n-OCH3}. \]

SMILES dizesi, metoksi ucundan okunarak CO + \(n\) adet CCO + CCN şeklinde oluşturulur.

İstenen çizim için, azota bağlı hidrojenlerin yanındaki her iki kutuya a, uç metil hidrojenlerinin yanındaki üç kutunun tümüne b, azota doğrudan bağlı metilendeki her iki kutuya c ve diğer tüm metilen protonlarının kutularına d yazın.

Döteryum oksit ağır sudur; SMILES dizesi [2H]O[2H] şeklindedir. Amino hidrojeninin döteryumla yer değiştirmesi, bu çekirdekleri proton NMR spektrumundan kaldırır.

6.2 — Birinci bloğun polimerleşme derecesi

Zincir başına bir protona karşılık gelen integral \(q\) olsun. Metoksi grubu için

\[ A_{\ce{OCH3}}=3q. \]

Çizilen yapı, \(n\) oksietilen biriminin yanı sıra parantezlerin dışında oksijene komşu bir uç metilen grubu içerir. Bu nedenle d pikinin tamamı için

\[ A_d=(4n+2)q. \]

Dolayısıyla,

\[ \frac{A_d}{A_{\ce{OCH3}}}=\frac{4n+2}{3}, \]

ve

\[ \boxed{ n=\frac14\left(\frac{3A_d}{A_{\ce{OCH3}}}-2\right) }. \]

Sayısal olarak,

\[ n=\frac14\left(\frac{3(133.7)}{0.9}-2\right) =110.9167\approx111. \]

Eğer \(A_{\ce{OC2H4}}\), yalnızca parantez içindeki tekrar birimlerini içerecek şekilde önceden düzeltilmiş bir integrali ifade ediyorsa,

\[ A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}} =A_d-\frac23A_{\ce{OCH3}}, \qquad n=\frac{3A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}}} {4A_{\ce{OCH3}}}. \]

Böylece, bilinen tekrar birimi/uç grup oranı ile uç grup düzeltmesi yapılmış ifade birbiriyle tutarlıdır.

6.3 — Halka açılması ve gaz çıkışı

Şu tanımları yapalım:

\[ P=\ce{CH2CH2(OCH2CH2)_nOCH3}, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

Buna göre başlatıcı amin \(\ce{P-NH2}\) şeklindedir. Benziloksikarbonil, yani Cbz, koruyucu grubunun bağlanma parçasını gösteren SMILES dizesi [*]C(=O)OCc1ccccc1 şeklindedir.

2 bileşiği olan \(N^\varepsilon\)-Cbz-lizin \(N\)-karboksianhidridin SMILES dizesi şöyledir:

O=C1OC(=O)C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

Amin, amino asidin karboksil grubundan türeyen karbonile, yani α-karbonuna komşu halka karboniline saldırır. Karbonilin π elektronları oksijene kayar.

Elementer basamak düzeyinde, ilk oluşan zwitteriyonik tetrahedral katılma ara ürünü şöyledir:

O=C1OC([O-])([NH2+][*])C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

Burada [*], \(P\)'dir. Bunu çizmek için beş üyeli halkayı koruyun, saldırıya uğrayan karbonili \(\ce{O-}\) taşıyan tetrahedral bir karbonla değiştirin ve saldıran \(\ce{NH2^{+}-P}\) grubunu bu karbona bağlayın.

Bu ara ürünün çökmesi, halkanın açil–oksijen bağını kırar. Proton aktarımı, halkası açılmış \(N^\alpha\)-karbamik asit katılma ürününü verir:

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}. \]

SMILES dizesi şöyledir:

O=C(O)NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

Bu, gaz oluşturan basamağın hemen öncesindeki ara üründür. Oluşumu ve bozunması şöyle yazılabilir:

\[ \ce{P-NH2 + NCA(R) -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}, \]

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH2 + CO2}, \]

burada \(\ce{NCA(R)}\), monomer 2'yi gösterir.

İlk eklenme ürünü olan \(N^\varepsilon\)-Cbz-lizinin PEG amidi şu SMILES dizesine sahiptir:

NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

Yeni oluşan amino grubu başka bir monomere saldırarak peptit bloğunu uzatabilir. Zincire katılan her monomer başına bir gaz molekülü açığa çıkar.

Dolayısıyla G, karbondioksittir, \(\ce{CO2}\); SMILES dizesi O=C=O şeklindedir. Bunu, \(\ce{O-C-O}\) açısı \(180^\circ\) olan doğrusal bir molekül olarak çizin.

Toplam polimerleşme tepkimesi şöyledir:

\[ \ce{P-NH2 + m NCA(R) -> H2N-[CH(R)-C(=O)-NH]_m-P + m CO2}. \]

6.4 — IR spektrumlarının belirlenmesi

Halka açılması, 2'nin halkalı anhidrit fonksiyonel grubunu tüketir ve 3'te peptit amit bağları oluşturur. Bileşik 1 karbonil grubu içermez.

6.5 — NMR'den sayıca ortalama molar kütle

3 bileşiği PEG–blok–poli(\(N^\varepsilon\)-Cbz-lizin) yapısındadır. SMILES dizesi, bileşik 1 için oluşturulan SMILES dizesine aşağıdaki parçanın \(m\) kopyasının eklenmesiyle elde edilir:

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

Aşağıdaki değişmeyen proton sinyalleri yeterlidir:

İki Cbz sinyali normalleştirmeden sonra tam olarak uyuşur:

\[ \frac{A_\beta}{5}=\frac{119}{5}=23.8, \qquad \frac{A_\delta}{2}=\frac{47.6}{2}=23.8. \]

\(n\approx111\) kullanıldığında,

\[ m= \frac{A_\beta/5}{A_\epsilon/(4n+2)} = \frac{119/5}{622/446} =17.07\approx17. \]

Yalnızca parantez içindeki PEG tekrar birimlerinin kullanılması ve uç metilenin iki protonunun ihmal edilmesi \(m=16.99\) verir; raporlanan sonuç yine aynıdır.

İstenen çemberler için Cbz fenil halkalarını ve bunların beş aromatik hidrojenini β, 3.5 ppm sinyaline katkıda bulunan PEG metilen gruplarını ise ε olarak işaretleyin. Cbz benzilik metilen grupları da ayrıca çember içine alınarak δ ile etiketlenebilir.

Başlatıcı 1'in molekül formülü

\[ \ce{C_{2n+3}H_{4n+9}NO_{n+1}}, \]

olduğundan molar kütlesi

\[ M(1)=nM(\ce{C2H4O})+M(\ce{C3H9NO}) \approx44.05n+75.11. \]

\(n=111\) için,

\[ M(1)\approx4965\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Zincire katılan her monomer bir karbondioksit molekülü kaybeder. Bu nedenle korunmuş lizin kalıntısının formülü \(\ce{C14H18N2O3}\), molar kütlesi ise

\[ M_{\mathrm{residue}} =M(2)-M(\ce{CO2}) =306.3-44.0 =262.3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Böylece

\[ M_n(3)=M(1)+mM_{\mathrm{residue}}, \]

\[ M_n(3)\approx4965+17.07(262.3) \approx9.44\times10^3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Uygun hassasiyetle,

\[ \boxed{M_n(3)\approx9.4\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}.} \]

6.6 — SEC eğrilerinin atanması

Boyut dışlama kromatografisinde, daha büyük polimer yumakları daha az sayıda gözenek içine girer ve daha küçük hacimlerde elüe olur.

Polimerleşme ilerledikçe ikinci blok büyür. Dolayısıyla, belirtilen karşılaştırma koşullarında,

\[ M(\mathbf{3c})>M(\mathbf{3b})>M(\mathbf{3a}), \]

ve elüsyon hacimleri ters sıradadır.

Önce X, ardından Y ve son olarak Z elüe olduğundan,

\[ \boxed{ \mathbf{3a}=Z,\qquad \mathbf{3b}=Y,\qquad \mathbf{3c}=X. } \]

6.7 — İkinci bloğun uzunluğunun SEC ile tahmini

X eğrisinin maksimumu yaklaşık olarak

\[ \boxed{V_e(X)\approx6.18\ \mathrm{mL}.} \]

Standartları, en küçük elüsyon hacmindeki en büyük kütleden en büyük hacimdeki en küçük kütleye doğru atayın. Şekil 3'ten okunan yaklaşık değerler şöyledir:

Bu beş noktaya doğrusal uyum uygulanması şu sonucu verir:

\[ \log_{10}\!\left( \frac{M}{\mathrm{kg\,mol^{-1}}} \right) \approx 9.046-1.258\frac{V_e}{\mathrm{mL}}. \]

\(V_e=6.18\ \mathrm{mL}\) için,

\[ M_X\approx10^{9.046-1.258(6.18)} \approx18.7\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}. \]

PEG başlatıcısının katkısı çıkarılıp korunmuş lizin kalıntısının kütlesine bölündüğünde

\[ m_X= \frac{M_X-M(1)}{M_{\mathrm{residue}}}, \]

\[ m_X\approx \frac{18\,700-4965}{262.3} \approx52. \]

Böylece

\[ \boxed{m_X\approx5.2\times10^1.} \]

Bu, SEC pikiyle ilişkili, grafiğe dayalı bir tahmindir. Hassasiyeti, ara hesaplamalarda gösterilen basamakların düşündürdüğünden daha düşüktür.

6.8 — 5, 7 ve 8'in yapıları

Bileşik 5, ε-kaprolaktondur; oksepan-2-on olarak da adlandırılır:

O=C1OCCCCC1

Bir karbonil karbonu, bir halka oksijeni ve beş metilen karbonu içeren yedi üyeli bir halkalı ester çizin. Bunun halka açılma polimerleşmesi şu poliester bloğunu verir:

\[ \ce{[-C(=O)-(CH2)5-O-]_p}. \]

Lakton, küçük bir molekül kaybı olmadan zincire katılır:

\[ \ce{CH3O(CH2CH2O)_nH + p C6H10O2 -> CH3O(CH2CH2O)_n[C(=O)(CH2)5O]_pH}. \]

Bu, 4'ün \(p\) adet 5 molekülüyle tepkimeye girerek 6'yı oluşturmasıdır.

Kısa yapı formülleri için şu tanımı yapalım:

\[ T= \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5}. \]

Bu durumda bileşik 6, \(\ce{T-OH}\) şeklindedir.

Bileşik 7, buna karşılık gelen amino uçlu PEG–poli(ε-kaprolakton)dur:

\[ \boxed{ \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5NH2} }. \]

SMILES dizesi şu şekilde oluşturulur:

• CO;
• ardından \(n\) adet CCO;
• ardından \(p-1\) adet C(=O)CCCCCO;
• ardından C(=O)CCCCCN.

Üç dönüşüm, uç hidroksil grubunun yerine bir amino grubu getirir.

İlk olarak mesilleme, alkolü etkinleştirir:

\[ \ce{T-OH + CH3SO2Cl + N(C2H5)3 -> T-O-S(=O)2-CH3 + [HN(C2H5)3]+ + Cl-}. \]

Ardından azit, metansülfonatın yerini alır:

\[ \ce{T-O-S(=O)2-CH3 + NaN3 -> T-N3 + NaO-S(=O)2-CH3}. \]

Son olarak katalitik hidrojenleme, organik azidi indirger:

\[ \ce{T-N3 + H2 ->[Pd/C] T-NH2 + N2}. \]

İlgili türler ve SMILES dizeleri şöyledir:

Bileşik 8, PEG–poli(ε-kaprolakton)–poli(\(N^\varepsilon\)-Cbz-lizin)dir:

\[ \boxed{ \ce{T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H} }, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

SMILES dizesi, 7 için oluşturulan tam dizeye aşağıdaki parçanın \(m\) kopyasının eklenmesiyle oluşturulur:

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

Böylece 7'nin uç azotu, B ve C bloklarını birleştiren amit azotu hâline gelir. Peptit bloğunun diğer ucu amino grubu olarak kalır.

Denkleştirilmiş zincir uzama tepkimesi şöyledir:

\[ \ce{T-NH2 + m NCA(R) -> T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H + m CO2}. \]

8'i çizmek için sorudaki 9 yapısını alın ve lizin yan zincirlerindeki her \(\ce{NH2}\) grubunu şu grupla değiştirin:

\[ \ce{NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

Son asit işlemi bu Cbz gruplarını uzaklaştırır. 9 yapısında gösterilen nötr amin grupları için yazıldığında, koruyucu grubun ayrılmasının denkliği şöyledir:

\[ \ce{R'-NH-C(=O)-O-CH2-C6H5 + HBr -> R'-NH2 + CO2 + C6H5CH2Br}. \]

Hidrojen bromürün SMILES dizesi Br; asidik çözücü olan trifloroasetik asidinki O=C(O)C(F)(F)F; yan ürün benzil bromürünki ise BrCc1ccccc1 şeklindedir. Asidik tepkime karışımında, açığa çıkan aminler ilave asit tarafından protonlanır.

PEG–poli(ε-kaprolakton)–polilizin olan 9'un nötr bağlanma düzeni, aşağıdaki parçanın \(m\) kopyasının

C(=O)C(CCCCN)N

7 için oluşturulan dizeye eklenmesiyle elde edilir.

6.9 — Blok özellikleri ve dört zincirli misel

PEG, eter oksijenleri üzerinden hidratlanır. Kaprolakton bloğu uzun metilen dizileri içerir ve hidrofobik misel çekirdeğinde bulunmayı tercih eder. Lizin yan zincirlerinin amino grupları pH 7'de büyük ölçüde protonlanarak \(\ce{-NH3+}\) grupları ve hidratlanmış, katyonik bir blok oluşturur. Serbest uç amino grubu da protonlanabilir.

İstenen dört zincirli misel için aşağıdaki düzenlemeyi çizin:

1. Hidrofobik çekirdeği temsil eden bir çember çizin.
2. İçine, \(B_1\)'den \(B_4\)'e kadar etiketlenmiş, tam olarak dört katlanmış B segmenti yerleştirin.
3. Her \(i\) zinciri için hem A–B hem de B–C birleşme noktalarını çekirdek yüzeyinin yakınına yerleştirin.
4. Bir hidratlanmış \(A_i\) kolunu ve bir pozitif yüklü \(C_i\) kolunu dışarıya, suya doğru uzatın.

Böylece her kesintisiz zincir dışarıdaki bir A kolundan, içeride gömülü bir B segmentinden geçerek dışarıdaki bir C koluna uzanır. Çizim çekirdekte dört B segmenti ve dışarıda sekiz hidrofilik kol içerir: dört A ve dört C. C kolları boyunca pozitif yükleri işaretleyin.

SMILES, her zincirin kovalent bağlanma düzenini tanımlar; bu katlanmış konformasyonu veya kovalent olmayan misel oluşumunu temsil etmez.

Çözüm, resmi çözümle karşılaştırılarak kontrol edildi. Bu çözümün resmi çözümden ayrıldığı yerlerde resmi çözümde bir hata ya da baskı hatası vardır.

Solución

Para polímeros de longitud variable, un único SMILES ordinario no puede especificar toda la distribución. A continuación, una construcción SMILES consiste en concatenar las cadenas de caracteres indicadas, repitiendo un fragmento el número entero de veces especificado. Las fórmulas que las acompañan definen la conectividad y los números medios de unidades repetitivas.

Las estructuras proporcionadas no especifican la estereoquímica absoluta de los carbonos α de la lisina. Por ello, los SMILES dejan estos estereocentros sin especificar; las reacciones mostradas conservan su configuración.

6.1 — Asignación de las señales de protones

El compuesto 1, α-metoxi-ω-aminopolietilenglicol, tiene la conectividad

\[ \ce{H2N-CH2-CH2-(OCH2CH2)_n-OCH3}. \]

Su construcción SMILES es CO + \(n\) copias de CCO + CCN, leyendo desde el extremo metoxi.

Para el dibujo solicitado, coloque a en las dos casillas junto a los hidrógenos unidos al nitrógeno, b en las tres casillas junto a los hidrógenos del metilo terminal, c en las dos casillas del metileno unido directamente al nitrógeno y d en todas las demás casillas de protones metilénicos.

El óxido de deuterio es agua pesada, SMILES [2H]O[2H]; la sustitución del hidrógeno del grupo amino por deuterio elimina esos núcleos del espectro de RMN de protones.

6.2 — Grado de polimerización del primer bloque

Sea \(q\) la integral correspondiente a un protón por cadena. El grupo metoxi da

\[ A_{\ce{OCH3}}=3q. \]

La estructura dibujada contiene un metileno terminal adyacente a un oxígeno fuera de los corchetes, además de las \(n\) unidades de oxietileno. Por tanto, el pico d completo tiene

\[ A_d=(4n+2)q. \]

En consecuencia,

\[ \frac{A_d}{A_{\ce{OCH3}}}=\frac{4n+2}{3}, \]

y

\[ \boxed{ n=\frac14\left(\frac{3A_d}{A_{\ce{OCH3}}}-2\right) }. \]

Numéricamente,

\[ n=\frac14\left(\frac{3(133.7)}{0.9}-2\right) =110.9167\approx111. \]

Si \(A_{\ce{OC2H4}}\) representa una integral ya corregida para contener solo las unidades repetitivas entre corchetes, entonces

\[ A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}} =A_d-\frac23A_{\ce{OCH3}}, \qquad n=\frac{3A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}}} {4A_{\ce{OCH3}}}. \]

Así, la conocida relación entre unidades repetitivas y grupos terminales y la expresión corregida por los grupos terminales son coherentes.

6.3 — Apertura del anillo y desprendimiento de gas

Definimos

\[ P=\ce{CH2CH2(OCH2CH2)_nOCH3}, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

La amina iniciadora es, por tanto, \(\ce{P-NH2}\). El grupo protector benciloxicarbonilo, o Cbz, tiene como SMILES del fragmento de unión [*]C(=O)OCc1ccccc1.

El compuesto 2, \(N\)-carboxianhídrido de \(N^\varepsilon\)-Cbz-lisina, tiene el SMILES:

O=C1OC(=O)C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

La amina ataca al carbonilo derivado del grupo carboxilo del aminoácido: el carbonilo del anillo adyacente al carbono α. Los electrones π del carbonilo se desplazan hacia el oxígeno.

A nivel de etapas elementales, el intermedio tetraédrico zwitteriónico de adición inmediato es:

O=C1OC([O-])([NH2+][*])C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

Aquí [*] es \(P\). Para dibujarlo, conserve el anillo de cinco miembros, sustituya el carbonilo atacado por un carbono tetraédrico que porta \(\ce{O-}\) y una el grupo atacante \(\ce{NH2^{+}-P}\) a ese carbono.

El colapso de este intermedio rompe el enlace acilo–oxígeno del anillo. La transferencia de un protón da el aducto de ácido \(N^\alpha\)-carbámico con el anillo abierto:

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}. \]

Su SMILES es:

O=C(O)NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

Este es el intermedio inmediatamente anterior a la etapa que produce el gas. Su formación y descomposición pueden escribirse como

\[ \ce{P-NH2 + NCA(R) -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}, \]

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH2 + CO2}, \]

donde \(\ce{NCA(R)}\) representa el monómero 2.

El primer producto de inserción, la amida de PEG de \(N^\varepsilon\)-Cbz-lisina, tiene el SMILES:

NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

Su grupo amino recién formado puede atacar a otro monómero, propagando el bloque peptídico. Se libera una molécula de gas por cada monómero incorporado.

Por tanto, G es dióxido de carbono, \(\ce{CO2}\), SMILES O=C=O. Dibújelo como una molécula lineal con un ángulo \(\ce{O-C-O}\) de \(180^\circ\).

La polimerización global es

\[ \ce{P-NH2 + m NCA(R) -> H2N-[CH(R)-C(=O)-NH]_m-P + m CO2}. \]

6.4 — Identificación de los espectros IR

La apertura del anillo consume la función anhídrido cíclico de 2 y crea enlaces amida peptídicos en 3. El compuesto 1 no contiene grupos carbonilo.

6.5 — Masa molar media en número a partir de RMN

El compuesto 3 es PEG–bloque–poli(\(N^\varepsilon\)-Cbz-lisina). Su SMILES se obtiene añadiendo \(m\) copias de

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

a la construcción SMILES del compuesto 1.

Bastan las siguientes señales de protones no intercambiables:

Las dos señales de Cbz coinciden exactamente tras la normalización:

\[ \frac{A_\beta}{5}=\frac{119}{5}=23.8, \qquad \frac{A_\delta}{2}=\frac{47.6}{2}=23.8. \]

Utilizando \(n\approx111\),

\[ m= \frac{A_\beta/5}{A_\epsilon/(4n+2)} = \frac{119/5}{622/446} =17.07\approx17. \]

Utilizar únicamente las unidades repetitivas de PEG entre corchetes y despreciar los dos protones del metileno terminal daría \(m=16.99\), con el mismo resultado final indicado.

Para los círculos solicitados, marque los anillos fenilo de Cbz y sus cinco hidrógenos aromáticos como β y los grupos metileno del PEG que contribuyen a la señal de 3.5 ppm como ε. También pueden rodearse los grupos metileno bencílicos de Cbz y etiquetarse como δ.

La fórmula molecular del iniciador 1 es

\[ \ce{C_{2n+3}H_{4n+9}NO_{n+1}}, \]

por lo que su masa molar es

\[ M(1)=nM(\ce{C2H4O})+M(\ce{C3H9NO}) \approx44.05n+75.11. \]

Para \(n=111\),

\[ M(1)\approx4965\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Cada monómero incorporado pierde una molécula de dióxido de carbono. Por tanto, el residuo de lisina protegida tiene la fórmula \(\ce{C14H18N2O3}\) y la masa molar

\[ M_{\mathrm{residue}} =M(2)-M(\ce{CO2}) =306.3-44.0 =262.3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Por consiguiente,

\[ M_n(3)=M(1)+mM_{\mathrm{residue}}, \]

\[ M_n(3)\approx4965+17.07(262.3) \approx9.44\times10^3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Con una precisión adecuada,

\[ \boxed{M_n(3)\approx9.4\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}.} \]

6.6 — Asignación de las curvas SEC

En la cromatografía de exclusión por tamaño, los ovillos poliméricos de mayor tamaño acceden a menos poros y eluyen a volúmenes menores.

A medida que avanza la polimerización, el segundo bloque crece. Por tanto, en las condiciones de comparación indicadas,

\[ M(\mathbf{3c})>M(\mathbf{3b})>M(\mathbf{3a}), \]

y los volúmenes de elución siguen el orden inverso.

Como X eluye primero, después Y y finalmente Z,

\[ \boxed{ \mathbf{3a}=Z,\qquad \mathbf{3b}=Y,\qquad \mathbf{3c}=X. } \]

6.7 — Estimación de la longitud del segundo bloque mediante SEC

El máximo de la curva X se encuentra aproximadamente en

\[ \boxed{V_e(X)\approx6.18\ \mathrm{mL}.} \]

Asigne los patrones desde la mayor masa al menor volumen de elución hasta la menor masa al mayor volumen. Las lecturas aproximadas de la Fig. 3 son:

Un ajuste lineal a estos cinco puntos da

\[ \log_{10}\!\left( \frac{M}{\mathrm{kg\,mol^{-1}}} \right) \approx 9.046-1.258\frac{V_e}{\mathrm{mL}}. \]

Para \(V_e=6.18\ \mathrm{mL}\),

\[ M_X\approx10^{9.046-1.258(6.18)} \approx18.7\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}. \]

Restando la contribución del iniciador de PEG y dividiendo por la masa del residuo de lisina protegida se obtiene

\[ m_X= \frac{M_X-M(1)}{M_{\mathrm{residue}}}, \]

\[ m_X\approx \frac{18\,700-4965}{262.3} \approx52. \]

Así,

\[ \boxed{m_X\approx5.2\times10^1.} \]

Esta es una estimación basada en la gráfica y asociada al pico SEC. Su precisión es menor de lo que sugieren las cifras mostradas en los cálculos intermedios.

6.8 — Estructuras de 5, 7 y 8

El compuesto 5 es ε-caprolactona, también llamada oxepan-2-ona:

O=C1OCCCCC1

Dibuje un éster cíclico de siete miembros que contenga un carbono carbonílico, un oxígeno en el anillo y cinco carbonos metilénicos. Su polimerización por apertura de anillo da el bloque de poliéster

\[ \ce{[-C(=O)-(CH2)5-O-]_p}. \]

La lactona se incorpora sin pérdida de una molécula pequeña:

\[ \ce{CH3O(CH2CH2O)_nH + p C6H10O2 -> CH3O(CH2CH2O)_n[C(=O)(CH2)5O]_pH}. \]

Esta es la reacción de 4 con \(p\) moléculas de 5 para formar 6.

Para expresar las fórmulas estructurales de forma concisa, definimos

\[ T= \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5}. \]

Entonces, el compuesto 6 es \(\ce{T-OH}\).

El compuesto 7 es el correspondiente PEG–poli(ε-caprolactona) con un grupo amino terminal:

\[ \boxed{ \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5NH2} }. \]

Su construcción SMILES es:

• CO;
• seguido de \(n\) copias de CCO;
• seguido de \(p-1\) copias de C(=O)CCCCCO;
• seguido de C(=O)CCCCCN.

Las tres transformaciones sustituyen el grupo hidroxilo terminal por un grupo amino.

Primero, la mesilación activa el alcohol:

\[ \ce{T-OH + CH3SO2Cl + N(C2H5)3 -> T-O-S(=O)2-CH3 + [HN(C2H5)3]+ + Cl-}. \]

Después, el ion azida desplaza al metanosulfonato:

\[ \ce{T-O-S(=O)2-CH3 + NaN3 -> T-N3 + NaO-S(=O)2-CH3}. \]

Finalmente, la hidrogenación catalítica reduce la azida orgánica:

\[ \ce{T-N3 + H2 ->[Pd/C] T-NH2 + N2}. \]

Las especies pertinentes y sus SMILES son:

El compuesto 8 es PEG–poli(ε-caprolactona)–poli(\(N^\varepsilon\)-Cbz-lisina):

\[ \boxed{ \ce{T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H} }, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

Su construcción SMILES es la construcción completa de 7 seguida de \(m\) copias de

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

Así, el nitrógeno terminal de 7 se convierte en el nitrógeno de la amida que une los bloques B y C. El extremo opuesto del bloque peptídico sigue siendo un grupo amino.

La reacción de propagación ajustada es

\[ \ce{T-NH2 + m NCA(R) -> T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H + m CO2}. \]

Para dibujar 8, tome la estructura 9 del enunciado y sustituya cada \(\ce{NH2}\) de las cadenas laterales de lisina por

\[ \ce{NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

El tratamiento ácido final elimina estos grupos Cbz. Escrita para los grupos amino neutros mostrados en la estructura 9, la ecuación ajustada de la eliminación del grupo protector es

\[ \ce{R'-NH-C(=O)-O-CH2-C6H5 + HBr -> R'-NH2 + CO2 + C6H5CH2Br}. \]

El bromuro de hidrógeno tiene el SMILES Br; el disolvente ácido, ácido trifluoroacético, es O=C(O)C(F)(F)F; el subproducto bromuro de bencilo es BrCc1ccccc1. En la mezcla de reacción ácida, las aminas liberadas se protonan con ácido adicional.

La conectividad neutra de 9, PEG–poli(ε-caprolactona)–polilisina, se obtiene añadiendo \(m\) copias de

C(=O)C(CCCCN)N

a la construcción de 7.

6.9 — Propiedades de los bloques y micela de cuatro cadenas

El PEG se hidrata a través de sus oxígenos de éter. El bloque de caprolactona contiene largas secuencias de metilenos y se sitúa preferentemente en el núcleo hidrófobo de la micela. Los grupos amino de las cadenas laterales de lisina están mayoritariamente protonados a pH 7, dando grupos \(\ce{-NH3+}\) y un bloque catiónico hidratado. El grupo amino terminal libre también puede protonarse.

Para la micela de cuatro cadenas solicitada, dibuje la siguiente disposición:

1. Dibuje un círculo que represente el núcleo hidrófobo.
2. Coloque exactamente cuatro segmentos B plegados en su interior, etiquetados de \(B_1\) a \(B_4\).
3. Para cada cadena \(i\), sitúe sus uniones A–B y B–C cerca de la superficie del núcleo.
4. Extienda un brazo \(A_i\) hidratado y un brazo \(C_i\) con carga positiva hacia el exterior, hacia el agua.

Por tanto, cada cadena continua parte de un brazo A externo, atraviesa un segmento B enterrado y vuelve a salir a través de un brazo C externo. El dibujo contiene cuatro segmentos B en el núcleo y ocho brazos hidrófilos externos: cuatro A y cuatro C. Marque cargas positivas a lo largo de los brazos C.

SMILES describe la conectividad covalente de cada cadena; no representa esta conformación plegada ni el ensamblaje no covalente de la micela.

La solución se comprobó con la solución oficial. Donde esta solución difiere de la solución oficial, la solución oficial contiene un error o una errata.

解答

对于链长可变的聚合物，单个普通 SMILES 无法描述整个分布。下文中的 SMILES 构建方式指将给定字符串依次拼接，并将片段重复指定的整数次数。配套的化学式定义了连接关系和平均重复次数。

题目所给结构未指定赖氨酸 α-碳的绝对立体化学。因此，SMILES 中不指定这些立体中心的构型；所示反应均保留其构型。

6.1 — 质子信号的归属

化合物 1，即 α-甲氧基-ω-氨基聚乙二醇，具有以下连接关系：

\[ \ce{H2N-CH2-CH2-(OCH2CH2)_n-OCH3}. \]

从甲氧基端开始读，其 SMILES 构建方式为 CO + \(n\) 个 CCO + CCN。

按题目要求标注时，在与氮相连的氢旁的两个方框中均填入 a，在末端甲基氢旁的三个方框中均填入 b，在与氮直接相连的亚甲基上的两个方框中均填入 c，在所有其他亚甲基质子的方框中填入 d。

氧化氘即重水，SMILES 为 [2H]O[2H]；用氘替换氨基氢后，这些核便不再出现在氢核 NMR 谱中。

6.2 — 第一嵌段的聚合度

令 \(q\) 为每条链中一个质子所对应的积分。由甲氧基可得

\[ A_{\ce{OCH3}}=3q. \]

所画结构除了 \(n\) 个氧乙烯单元外，在括号之外还含有一个与氧相邻的末端亚甲基。因此，完整峰 d 的积分为

\[ A_d=(4n+2)q. \]

由此，

\[ \frac{A_d}{A_{\ce{OCH3}}}=\frac{4n+2}{3}, \]

且

\[ \boxed{ n=\frac14\left(\frac{3A_d}{A_{\ce{OCH3}}}-2\right) }. \]

代入数值得

\[ n=\frac14\left(\frac{3(133.7)}{0.9}-2\right) =110.9167\approx111. \]

如果 \(A_{\ce{OC2H4}}\) 指已校正为仅包含括号内重复单元的积分，则

\[ A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}} =A_d-\frac23A_{\ce{OCH3}}, \qquad n=\frac{3A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}}} {4A_{\ce{OCH3}}}. \]

因此，常见的重复单元与端基的积分比表达式，与经端基校正的表达式是一致的。

6.3 — 开环与气体释放

定义

\[ P=\ce{CH2CH2(OCH2CH2)_nOCH3}, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

因此，引发聚合的胺为 \(\ce{P-NH2}\)。苄氧羰基（即 Cbz）保护基的连接片段 SMILES 为 [*]C(=O)OCc1ccccc1。

化合物 2，即 \(N^\varepsilon\)-Cbz-赖氨酸 \(N\)-羧酸酐，其 SMILES 为：

O=C1OC(=O)C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

胺进攻源自氨基酸羧基的羰基，即环上与 α-碳相邻的羰基。羰基的 π 电子移向氧。

若细分至基元反应步骤，直接形成的两性离子型四面体加成中间体为：

O=C1OC([O-])([NH2+][*])C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

这里的 [*] 为 \(P\)。画图时，保留五元环，将受进攻的羰基改画为带有 \(\ce{O-}\) 的四面体碳，并将进攻的 \(\ce{NH2^{+}-P}\) 基团连接到该碳上。

该中间体塌陷时，环上的酰基–氧键断裂。质子转移后得到开环的 \(N^\alpha\)-氨基甲酸加合物：

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}. \]

其 SMILES 为：

O=C(O)NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

这是紧邻产气步骤之前的中间体。它的形成与分解可写为

\[ \ce{P-NH2 + NCA(R) -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}, \]

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH2 + CO2}, \]

其中 \(\ce{NCA(R)}\) 表示单体 2。

第一个插入产物，即 \(N^\varepsilon\)-Cbz-赖氨酸的 PEG 酰胺，其 SMILES 为：

NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

其新生成的氨基可以进攻另一个单体，使肽嵌段增长。每引入一个单体就释放一个气体分子。

因此，G 为二氧化碳，\(\ce{CO2}\)，SMILES 为 O=C=O。应将其画为直线形分子，\(\ce{O-C-O}\) 键角为 \(180^\circ\)。

总聚合反应为

\[ \ce{P-NH2 + m NCA(R) -> H2N-[CH(R)-C(=O)-NH]_m-P + m CO2}. \]

6.4 — 红外光谱的鉴别

开环反应消耗了 2 的环状酸酐官能团，并在 3 中形成肽酰胺键。化合物 1 不含羰基。

6.5 — 由 NMR 求数均摩尔质量

化合物 3 为 PEG–嵌段–聚(\(N^\varepsilon\)-Cbz-赖氨酸)。其 SMILES 可通过在化合物 1 的 SMILES 构建序列之后追加 \(m\) 个

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

得到。

使用以下非交换性质子信号即可：

两个 Cbz 信号经归一化后完全一致：

\[ \frac{A_\beta}{5}=\frac{119}{5}=23.8, \qquad \frac{A_\delta}{2}=\frac{47.6}{2}=23.8. \]

采用 \(n\approx111\)，

\[ m= \frac{A_\beta/5}{A_\epsilon/(4n+2)} = \frac{119/5}{622/446} =17.07\approx17. \]

若仅计入括号内的 PEG 重复单元，忽略末端亚甲基的两个质子，则得到 \(m=16.99\)，报告的结果相同。

按题目要求圈出基团时，将 Cbz 苯环及其五个芳香氢标为 β，将对 3.5 ppm 信号有贡献的 PEG 亚甲基标为 ε。还可以圈出 Cbz 苄位亚甲基并标为 δ。

引发剂 1 的分子式为

\[ \ce{C_{2n+3}H_{4n+9}NO_{n+1}}, \]

因此，其摩尔质量为

\[ M(1)=nM(\ce{C2H4O})+M(\ce{C3H9NO}) \approx44.05n+75.11. \]

当 \(n=111\) 时，

\[ M(1)\approx4965\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

每个被引入的单体均失去一个二氧化碳分子。因此，受保护的赖氨酸残基的分子式为 \(\ce{C14H18N2O3}\)，摩尔质量为

\[ M_{\mathrm{residue}} =M(2)-M(\ce{CO2}) =306.3-44.0 =262.3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

因此

\[ M_n(3)=M(1)+mM_{\mathrm{residue}}, \]

\[ M_n(3)\approx4965+17.07(262.3) \approx9.44\times10^3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

取适当精度，

\[ \boxed{M_n(3)\approx9.4\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}.} \]

6.6 — SEC 曲线的归属

在尺寸排阻色谱中，较大的聚合物线团能进入的孔更少，因此在较小的洗脱体积处洗脱。

随着聚合反应进行，第二嵌段逐渐增长。因此，在题目给定的比较条件下，

\[ M(\mathbf{3c})>M(\mathbf{3b})>M(\mathbf{3a}), \]

而洗脱体积的顺序相反。

由于 X 最先洗脱，随后是 Y，最后是 Z，

\[ \boxed{ \mathbf{3a}=Z,\qquad \mathbf{3b}=Y,\qquad \mathbf{3c}=X. } \]

6.7 — 用 SEC 估算第二嵌段的长度

曲线 X 的峰顶位置约为

\[ \boxed{V_e(X)\approx6.18\ \mathrm{mL}.} \]

将标准物按摩尔质量从大到小依次归属于洗脱体积从小到大的各峰。从图 3 读出的近似值为：

对这五个点进行线性拟合，得到

\[ \log_{10}\!\left( \frac{M}{\mathrm{kg\,mol^{-1}}} \right) \approx 9.046-1.258\frac{V_e}{\mathrm{mL}}. \]

在 \(V_e=6.18\ \mathrm{mL}\) 时，

\[ M_X\approx10^{9.046-1.258(6.18)} \approx18.7\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}. \]

减去 PEG 引发剂的贡献，再除以受保护的赖氨酸残基的摩尔质量，得到

\[ m_X= \frac{M_X-M(1)}{M_{\mathrm{residue}}}, \]

\[ m_X\approx \frac{18\,700-4965}{262.3} \approx52. \]

因此

\[ \boxed{m_X\approx5.2\times10^1.} \]

这是根据图形得到的、对应于 SEC 峰的估计值。其精度低于所列中间计算位数所暗示的精度。

6.8 — 5、7 和 8 的结构

化合物 5 为 ε-己内酯，也称氧杂环庚烷-2-酮：

O=C1OCCCCC1

画出一个七元环状酯，其中含有一个羰基碳、一个环氧原子和五个亚甲基碳。其开环聚合生成聚酯嵌段

\[ \ce{[-C(=O)-(CH2)5-O-]_p}. \]

内酯被引入链中时不脱去小分子：

\[ \ce{CH3O(CH2CH2O)_nH + p C6H10O2 -> CH3O(CH2CH2O)_n[C(=O)(CH2)5O]_pH}. \]

这是 4 与 \(p\) 个 5 分子反应生成 6 的过程。

为了简洁地表示结构式，定义

\[ T= \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5}. \]

则化合物 6 为 \(\ce{T-OH}\)。

化合物 7 为相应的氨基封端 PEG–聚(ε-己内酯)：

\[ \boxed{ \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5NH2} }. \]

其 SMILES 构建方式为：

• CO；
• 随后接 \(n\) 个 CCO；
• 随后接 \(p-1\) 个 C(=O)CCCCCO；
• 随后接 C(=O)CCCCCN。

这三步转化将末端羟基替换为氨基。

首先，通过甲磺酰化活化醇：

\[ \ce{T-OH + CH3SO2Cl + N(C2H5)3 -> T-O-S(=O)2-CH3 + [HN(C2H5)3]+ + Cl-}. \]

然后，叠氮根取代甲磺酸根：

\[ \ce{T-O-S(=O)2-CH3 + NaN3 -> T-N3 + NaO-S(=O)2-CH3}. \]

最后，通过催化氢化还原有机叠氮化物：

\[ \ce{T-N3 + H2 ->[Pd/C] T-NH2 + N2}. \]

相关物种及其 SMILES 如下：

化合物 8 为 PEG–聚(ε-己内酯)–聚(\(N^\varepsilon\)-Cbz-赖氨酸)：

\[ \boxed{ \ce{T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H} }, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

其 SMILES 构建方式是在 7 的完整构建序列之后接上 \(m\) 个

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

因此，7 的末端氮成为连接嵌段 B 和 C 的酰胺氮。肽嵌段的另一端仍为氨基。

配平后的链增长反应为

\[ \ce{T-NH2 + m NCA(R) -> T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H + m CO2}. \]

画 8 时，以题目中的结构 9 为基础，将每个赖氨酸侧链上的 \(\ce{NH2}\) 替换为

\[ \ce{NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

最后的酸处理除去这些 Cbz 基团。按结构 9 中所示的中性氨基书写，脱保护反应的配平方程式为

\[ \ce{R'-NH-C(=O)-O-CH2-C6H5 + HBr -> R'-NH2 + CO2 + C6H5CH2Br}. \]

溴化氢的 SMILES 为 Br；酸性溶剂三氟乙酸为 O=C(O)C(F)(F)F；副产物溴化苄为 BrCc1ccccc1。在酸性反应混合物中，释放出的胺会被额外的酸质子化。

9，即 PEG–聚(ε-己内酯)–聚赖氨酸，其中性形式的连接结构可通过在 7 的构建序列之后追加 \(m\) 个

C(=O)C(CCCCN)N

得到。

6.9 — 嵌段性质与四链胶束

PEG 通过其醚氧发生水合。己内酯嵌段含有较长的连续亚甲基链段，倾向于位于疏水的胶束核心。赖氨酸侧链氨基在 pH 7 时主要以质子化形式存在，形成 \(\ce{-NH3+}\) 基团，从而构成水合的阳离子嵌段。游离的末端氨基也可以被质子化。

对于题目要求的四链胶束，按以下方式绘制：

1. 画一个圆表示疏水核心。
2. 在其中放置恰好四个折叠的 B 链段，分别标为 \(B_1\) 至 \(B_4\)。
3. 对于每条链 \(i\)，将其 A–B 和 B–C 两个连接处均放在核心表面附近。
4. 将一条水合的 \(A_i\) 臂和一条带正电荷的 \(C_i\) 臂向外延伸到水中。

因此，每条连续的链均从外部的 A 臂出发，穿过埋在核心中的 B 链段，再经外部的 C 臂伸出。图中包含核心中的四个 B 链段，以及外部的八条亲水臂：四条 A 和四条 C。沿 C 臂标注正电荷。

SMILES 描述每条链的共价连接关系；它不表示这种折叠构象或非共价的胶束组装体。

解答已与官方解答核对。本解答与官方解答不同之处，均为官方解答中的错误或印刷错误。

Решение

Для полимеров с различной длиной цепей одна обычная строка SMILES не может задать всё распределение. Ниже построение SMILES означает объединение указанных строк с повторением фрагмента заданное целое число раз. Сопровождающие формулы определяют порядок соединения атомов и среднее число повторяющихся звеньев.

В приведённых структурах не указана абсолютная стереохимия α-атомов углерода лизина. Поэтому в SMILES конфигурация этих стереоцентров не задана; в показанных реакциях их конфигурация сохраняется.

6.1 — Отнесение протонных сигналов

Соединение 1, α-метокси-ω-аминополиэтиленгликоль, имеет следующее строение:

\[ \ce{H2N-CH2-CH2-(OCH2CH2)_n-OCH3}. \]

Его SMILES строится как CO + \(n\) копий CCO + CCN, если читать от метоксильного конца.

На требуемом рисунке впишите a в обе ячейки рядом с атомами водорода, связанными с азотом, b — во все три ячейки рядом с атомами водорода концевой метильной группы, c — в обе ячейки у метиленовой группы, непосредственно связанной с азотом, а d — во все остальные ячейки для метиленовых протонов.

Оксид дейтерия — это тяжёлая вода, SMILES [2H]O[2H]; замена водорода аминогруппы на дейтерий исключает эти ядра из протонного спектра ЯМР.

6.2 — Степень полимеризации первого блока

Пусть \(q\) — интеграл, соответствующий одному протону на цепь. Для метоксигруппы получаем

\[ A_{\ce{OCH3}}=3q. \]

Изображённая структура, помимо \(n\) оксиэтиленовых звеньев, содержит за скобками одну концевую метиленовую группу, соседнюю с атомом кислорода. Поэтому для полного пика d

\[ A_d=(4n+2)q. \]

Следовательно,

\[ \frac{A_d}{A_{\ce{OCH3}}}=\frac{4n+2}{3}, \]

и

\[ \boxed{ n=\frac14\left(\frac{3A_d}{A_{\ce{OCH3}}}-2\right) }. \]

Численно,

\[ n=\frac14\left(\frac{3(133.7)}{0.9}-2\right) =110.9167\approx111. \]

Если \(A_{\ce{OC2H4}}\) означает интеграл, уже скорректированный так, чтобы учитывать только повторяющиеся звенья в скобках, то

\[ A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}} =A_d-\frac23A_{\ce{OCH3}}, \qquad n=\frac{3A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}}} {4A_{\ce{OCH3}}}. \]

Таким образом, привычное отношение интегралов повторяющихся звеньев и концевой группы согласуется с выражением, учитывающим поправку на концевую группу.

6.3 — Раскрытие цикла и выделение газа

Введём обозначения

\[ P=\ce{CH2CH2(OCH2CH2)_nOCH3}, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

Тогда инициирующий амин имеет вид \(\ce{P-NH2}\). Бензилоксикарбонильная защитная группа, или Cbz, задаётся фрагментом SMILES с точкой присоединения [*]C(=O)OCc1ccccc1.

Соединение 2, \(N\)-карбоксиангидрид \(N^\varepsilon\)-Cbz-лизина, имеет SMILES:

O=C1OC(=O)C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

Амин атакует карбонильную группу, образованную из карбоксильной группы аминокислоты, — карбонильную группу цикла, соседнюю с α-атомом углерода. π-Электроны карбонильной связи смещаются к кислороду.

При рассмотрении отдельных элементарных стадий непосредственно образующееся цвиттер-ионное тетраэдрическое промежуточное соединение присоединения имеет вид:

O=C1OC([O-])([NH2+][*])C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

Здесь [*] — это \(P\). Чтобы изобразить его, сохраните пятичленный цикл, замените атакованную карбонильную группу тетраэдрическим атомом углерода, несущим \(\ce{O-}\), и присоедините атакующую группу \(\ce{NH2^{+}-P}\) к этому атому углерода.

Распад этого промежуточного соединения сопровождается разрывом ацил–кислородной связи цикла. Перенос протона даёт аддукт \(N^\alpha\)-карбаминовой кислоты с раскрытым циклом:

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}. \]

Его SMILES:

O=C(O)NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

Это промежуточное соединение непосредственно предшествует стадии выделения газа. Его образование и разложение можно записать как

\[ \ce{P-NH2 + NCA(R) -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}, \]

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH2 + CO2}, \]

где \(\ce{NCA(R)}\) обозначает мономер 2.

Первый продукт присоединения, ПЭГ-амид \(N^\varepsilon\)-Cbz-лизина, имеет SMILES:

NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

Его вновь образовавшаяся аминогруппа может атаковать следующий мономер, обеспечивая рост пептидного блока. На каждый включённый мономер выделяется одна молекула газа.

Таким образом, G — диоксид углерода, \(\ce{CO2}\), SMILES O=C=O. Изобразите его как линейную молекулу с углом \(\ce{O-C-O}\), равным \(180^\circ\).

Суммарная реакция полимеризации:

\[ \ce{P-NH2 + m NCA(R) -> H2N-[CH(R)-C(=O)-NH]_m-P + m CO2}. \]

6.4 — Идентификация ИК-спектров

При раскрытии цикла исчезает циклическая ангидридная группа соединения 2 и образуются пептидные амидные связи в 3. Соединение 1 не содержит карбонильных групп.

6.5 — Среднечисленная молярная масса по данным ЯМР

Соединение 3 представляет собой ПЭГ–блок–поли(\(N^\varepsilon\)-Cbz-лизин). Его SMILES получают, добавляя \(m\) копий

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

к строке SMILES, построенной для соединения 1.

Достаточно следующих сигналов необменивающихся протонов:

После нормировки два сигнала Cbz точно согласуются:

\[ \frac{A_\beta}{5}=\frac{119}{5}=23.8, \qquad \frac{A_\delta}{2}=\frac{47.6}{2}=23.8. \]

Используя \(n\approx111\), получаем

\[ m= \frac{A_\beta/5}{A_\epsilon/(4n+2)} = \frac{119/5}{622/446} =17.07\approx17. \]

Если учитывать только повторяющиеся звенья ПЭГ в скобках и пренебречь двумя протонами концевой метиленовой группы, получится \(m=16.99\), что даёт тот же окончательный результат.

В соответствии с требованием обвести группы кружками отметьте фенильные кольца Cbz и их пять ароматических атомов водорода как β, а метиленовые группы ПЭГ, дающие вклад в сигнал при 3.5 м. д., — как ε. Бензильные метиленовые группы Cbz можно дополнительно обвести и обозначить δ.

Молекулярная формула инициатора 1:

\[ \ce{C_{2n+3}H_{4n+9}NO_{n+1}}, \]

поэтому его молярная масса равна

\[ M(1)=nM(\ce{C2H4O})+M(\ce{C3H9NO}) \approx44.05n+75.11. \]

При \(n=111\),

\[ M(1)\approx4965\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Каждый включённый мономер теряет одну молекулу диоксида углерода. Поэтому остаток защищённого лизина имеет формулу \(\ce{C14H18N2O3}\) и молярную массу

\[ M_{\mathrm{residue}} =M(2)-M(\ce{CO2}) =306.3-44.0 =262.3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

Следовательно,

\[ M_n(3)=M(1)+mM_{\mathrm{residue}}, \]

\[ M_n(3)\approx4965+17.07(262.3) \approx9.44\times10^3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

С обоснованной точностью,

\[ \boxed{M_n(3)\approx9.4\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}.} \]

6.6 — Отнесение SEC-кривых

В эксклюзионной хроматографии более крупные полимерные клубки проникают в меньшее число пор и элюируются при меньших объёмах.

По мере протекания полимеризации второй блок растёт. Поэтому при указанном сравнении

\[ M(\mathbf{3c})>M(\mathbf{3b})>M(\mathbf{3a}), \]

а объёмы элюирования располагаются в обратном порядке.

Поскольку X элюируется первым, Y — следующим, а Z — последним,

\[ \boxed{ \mathbf{3a}=Z,\qquad \mathbf{3b}=Y,\qquad \mathbf{3c}=X. } \]

6.7 — Оценка длины второго блока по данным SEC

Максимум кривой X находится приблизительно при

\[ \boxed{V_e(X)\approx6.18\ \mathrm{mL}.} \]

Соотнесём стандарты с пиками: от наибольшей массы при наименьшем объёме элюирования до наименьшей массы при наибольшем объёме. Приблизительные значения, считанные с рис. 3:

Линейная аппроксимация по этим пяти точкам даёт

\[ \log_{10}\!\left( \frac{M}{\mathrm{kg\,mol^{-1}}} \right) \approx 9.046-1.258\frac{V_e}{\mathrm{mL}}. \]

При \(V_e=6.18\ \mathrm{mL}\),

\[ M_X\approx10^{9.046-1.258(6.18)} \approx18.7\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}. \]

Вычитая вклад ПЭГ-инициатора и деля на массу остатка защищённого лизина, получаем

\[ m_X= \frac{M_X-M(1)}{M_{\mathrm{residue}}}, \]

\[ m_X\approx \frac{18\,700-4965}{262.3} \approx52. \]

Таким образом,

\[ \boxed{m_X\approx5.2\times10^1.} \]

Это оценка по графику, относящаяся к пику SEC. Её точность ниже, чем можно предположить по числу цифр в приведённых промежуточных расчётах.

6.8 — Структуры 5, 7 и 8

Соединение 5 — ε-капролактон, также называемый оксепан-2-оном:

O=C1OCCCCC1

Изобразите семичленный циклический сложный эфир, содержащий один карбонильный атом углерода, один атом кислорода в цикле и пять метиленовых атомов углерода. Его полимеризация с раскрытием цикла даёт полиэфирный блок

\[ \ce{[-C(=O)-(CH2)5-O-]_p}. \]

Лактон включается в цепь без отщепления малой молекулы:

\[ \ce{CH3O(CH2CH2O)_nH + p C6H10O2 -> CH3O(CH2CH2O)_n[C(=O)(CH2)5O]_pH}. \]

Это реакция 4 с \(p\) молекулами 5 с образованием 6.

Для краткой записи структурных формул введём обозначение

\[ T= \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5}. \]

Тогда соединение 6 имеет вид \(\ce{T-OH}\).

Соединение 7 — соответствующий ПЭГ–поли(ε-капролактон) с концевой аминогруппой:

\[ \boxed{ \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5NH2} }. \]

Его SMILES строится следующим образом:

• CO;
• затем \(n\) копий CCO;
• затем \(p-1\) копий C(=O)CCCCCO;
• затем C(=O)CCCCCN.

В результате трёх превращений концевая гидроксильная группа заменяется аминогруппой.

Сначала мезилирование активирует спирт:

\[ \ce{T-OH + CH3SO2Cl + N(C2H5)3 -> T-O-S(=O)2-CH3 + [HN(C2H5)3]+ + Cl-}. \]

Затем азид вытесняет метансульфонат:

\[ \ce{T-O-S(=O)2-CH3 + NaN3 -> T-N3 + NaO-S(=O)2-CH3}. \]

Наконец, каталитическое гидрирование восстанавливает органический азид:

\[ \ce{T-N3 + H2 ->[Pd/C] T-NH2 + N2}. \]

Соответствующие вещества и их SMILES:

Соединение 8 — ПЭГ–поли(ε-капролактон)–поли(\(N^\varepsilon\)-Cbz-лизин):

\[ \boxed{ \ce{T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H} }, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

Его SMILES строится из полной строки для 7 с последующим добавлением \(m\) копий

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

Таким образом, концевой атом азота 7 становится амидным атомом азота, соединяющим блоки B и C. На дальнем конце пептидного блока сохраняется аминогруппа.

Уравнение реакции роста цепи с расставленными коэффициентами:

\[ \ce{T-NH2 + m NCA(R) -> T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H + m CO2}. \]

Чтобы изобразить 8, возьмите структуру 9 из условия и замените каждую группу \(\ce{NH2}\) в боковых цепях лизина на

\[ \ce{NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

Заключительная обработка кислотой удаляет эти группы Cbz. Для нейтральных аминогрупп, показанных в структуре 9, уравнение снятия защиты с расставленными коэффициентами имеет вид

\[ \ce{R'-NH-C(=O)-O-CH2-C6H5 + HBr -> R'-NH2 + CO2 + C6H5CH2Br}. \]

Бромоводород имеет SMILES Br; кислотный растворитель, трифторуксусная кислота, — O=C(O)C(F)(F)F; побочный продукт, бензилбромид, — BrCc1ccccc1. В кислой реакционной смеси высвободившиеся аминогруппы протонируются дополнительным количеством кислоты.

Строение нейтральной формы 9, ПЭГ–поли(ε-капролактон)–полилизина, получают добавлением \(m\) копий

C(=O)C(CCCCN)N

к строке, построенной для 7.

6.9 — Свойства блоков и мицелла из четырёх цепей

ПЭГ гидратируется благодаря атомам кислорода простых эфирных групп. Капролактонный блок содержит длинные последовательности метиленовых групп и преимущественно располагается в гидрофобном ядре мицеллы. Аминогруппы боковых цепей лизина при pH 7 преимущественно протонированы, образуя группы \(\ce{-NH3+}\) и гидратированный катионный блок. Свободная концевая аминогруппа также может быть протонирована.

Для требуемой мицеллы из четырёх цепей изобразите следующую структуру:

1. Нарисуйте круг, представляющий гидрофобное ядро.
2. Поместите внутри него ровно четыре свёрнутых сегмента B, обозначенных от \(B_1\) до \(B_4\).
3. Для каждой цепи \(i\) расположите оба её соединения A–B и B–C вблизи поверхности ядра.
4. Направьте одну гидратированную ветвь \(A_i\) и одну положительно заряженную ветвь \(C_i\) наружу, в воду.

Таким образом, каждая непрерывная цепь проходит от внешней ветви A через погружённый в ядро сегмент B и возвращается наружу в виде внешней ветви C. Рисунок содержит четыре сегмента B в ядре и восемь внешних гидрофильных ветвей: четыре A и четыре C. Отметьте положительные заряды вдоль ветвей C.

SMILES описывает ковалентные связи каждой цепи; он не отображает эту свёрнутую конформацию или нековалентную сборку мицеллы.

Решение проверено по официальному решению. Там, где это решение расходится с официальным, в официальном решении есть ошибка или опечатка.

الحل

في البوليمرات متغيرة الطول، لا يمكن لسلسلة SMILES عادية واحدة أن تحدد التوزيع كاملًا. فيما يلي، يُقصد بـ بناء SMILES وصل السلاسل النصية المذكورة، مع تكرار جزء منها العدد الصحيح المحدد من المرات. وتحدد الصيغ المصاحبة كيفية اتصال الذرات ومتوسط أعداد وحدات التكرار.

لا تحدد البُنى المعطاة الكيمياء الفراغية المطلقة عند ذرات كربون α في الليسين. لذلك، تترك سلاسل SMILES هذه المراكز الفراغية غير محددة؛ وتحافظ التفاعلات المبينة على تكوينها الفراغي.

6.1 — تعيين إشارات البروتونات

للمركب 1، α-ميثوكسي-ω-أمينو بولي إيثيلين غليكول، بنية الاتصال الآتية:

\[ \ce{H2N-CH2-CH2-(OCH2CH2)_n-OCH3}. \]

يُبنى SMILES الخاص به من CO + \(n\) نسخ من CCO + CCN، عند القراءة بدءًا من نهاية الميثوكسي.

في الرسم المطلوب، ضع a في كلا المربعين المجاورين لذرتي الهيدروجين المرتبطتين بالنيتروجين، وb في المربعات الثلاثة المجاورة لذرات هيدروجين الميثيل الطرفي، وc في كلا المربعين على مجموعة الميثيلين المرتبطة مباشرةً بالنيتروجين، وd في كل مربع آخر خاص ببروتون ميثيلين.

أكسيد الديوتيريوم هو الماء الثقيل، وSMILES الخاص به هو [2H]O[2H]؛ ويؤدي إحلال الديوتيريوم محل هيدروجين المجموعة الأمينية إلى إزالة تلك النوى من طيف الرنين المغناطيسي النووي للبروتون.

6.2 — درجة بلمرة الكتلة الأولى

ليكن \(q\) التكامل المقابل لبروتون واحد في كل سلسلة. تعطي مجموعة الميثوكسي

\[ A_{\ce{OCH3}}=3q. \]

تحتوي البنية المرسومة على مجموعة ميثيلين طرفية واحدة مجاورة للأكسجين خارج القوسين، إضافةً إلى \(n\) من وحدات الأوكسي إيثيلين. لذلك، يكون تكامل القمة d بكاملها

\[ A_d=(4n+2)q. \]

وبناءً على ذلك،

\[ \frac{A_d}{A_{\ce{OCH3}}}=\frac{4n+2}{3}, \]

و

\[ \boxed{ n=\frac14\left(\frac{3A_d}{A_{\ce{OCH3}}}-2\right) }. \]

عدديًا،

\[ n=\frac14\left(\frac{3(133.7)}{0.9}-2\right) =110.9167\approx111. \]

إذا كان \(A_{\ce{OC2H4}}\) يعني تكاملًا صُحِّح مسبقًا ليشمل فقط وحدات التكرار داخل القوسين، فإن

\[ A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}} =A_d-\frac23A_{\ce{OCH3}}, \qquad n=\frac{3A_{\ce{OC2H4}}^{\mathrm{repeat}}} {4A_{\ce{OCH3}}}. \]

وهكذا تتوافق النسبة المألوفة بين وحدات التكرار والمجموعة الطرفية مع التعبير المصحح لمساهمة النهاية.

6.3 — فتح الحلقة وتحرير الغاز

نعرِّف

\[ P=\ce{CH2CH2(OCH2CH2)_nOCH3}, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

إذن، الأمين البادئ هو \(\ce{P-NH2}\). مجموعة الحماية بنزيل أوكسي كربونيل، أو Cbz، لها جزء ارتباط بصيغة SMILES هو [*]C(=O)OCc1ccccc1.

للمركب 2، أنهيدريد \(N\)-كربوكسي لـ \(N^\varepsilon\)-Cbz-ليسين، صيغة SMILES الآتية:

O=C1OC(=O)C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

يهاجم الأمين مجموعة الكربونيل المشتقة من مجموعة الكربوكسيل في الحمض الأميني، أي مجموعة كربونيل الحلقة المجاورة لكربون α. وتنتقل إلكترونات π للكربونيل إلى الأكسجين.

عند تفصيل الآلية إلى خطوات أولية، يكون وسيط الإضافة رباعي السطوح ثنائي الشحنة المتكوّن مباشرةً هو:

O=C1OC([O-])([NH2+][*])C(CCCCNC(=O)OCc2ccccc2)N1

هنا يمثِّل [*] المجموعة \(P\). لرسمه، أبقِ الحلقة الخماسية، واستبدل بالكربونيل الذي تعرّض للهجوم ذرة كربون رباعية السطوح تحمل \(\ce{O-}\)، واربط مجموعة \(\ce{NH2^{+}-P}\) المهاجمة بتلك الذرة.

يؤدي انهيار هذا الوسيط إلى كسر رابطة الأسيل–الأكسجين في الحلقة. ويعطي انتقال البروتون ناتج إضافة حمض \(N^\alpha\)-الكرباميك ذي الحلقة المفتوحة:

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}. \]

وصيغة SMILES الخاصة به هي:

O=C(O)NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

هذا هو الوسيط الذي يسبق مباشرةً خطوة إنتاج الغاز. ويمكن كتابة تكوّنه وتفككه كما يلي:

\[ \ce{P-NH2 + NCA(R) -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH}, \]

\[ \ce{P-NH-C(=O)-CH(R)-NH-C(=O)-OH -> P-NH-C(=O)-CH(R)-NH2 + CO2}, \]

حيث يدل \(\ce{NCA(R)}\) على المونومر 2.

لناتج الإدراج الأول، أميد PEG لـ \(N^\varepsilon\)-Cbz-ليسين، صيغة SMILES الآتية:

NC(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)N[*]

يمكن لمجموعته الأمينية المتكوّنة حديثًا أن تهاجم مونومرًا آخر، فتُنمّي الكتلة الببتيدية. ويتحرر جزيء غاز واحد لكل مونومر يُدمج.

إذن G هو ثنائي أكسيد الكربون، \(\ce{CO2}\)، وصيغة SMILES له هي O=C=O. ارسمه جزيئًا خطيًا بزاوية \(\ce{O-C-O}\) تساوي \(180^\circ\).

تفاعل البلمرة الكلي هو

\[ \ce{P-NH2 + m NCA(R) -> H2N-[CH(R)-C(=O)-NH]_m-P + m CO2}. \]

6.4 — تحديد أطياف الأشعة تحت الحمراء

يستهلك فتح الحلقة المجموعة الوظيفية للأنهيدريد الحلقي في 2، ويُنشئ روابط أميدية ببتيدية في 3. ولا يحتوي المركب 1 على مجموعات كربونيل.

6.5 — متوسط الكتلة المولية العددي من الرنين المغناطيسي النووي

المركب 3 هو PEG–كتلة–بولي(\(N^\varepsilon\)-Cbz-ليسين). وتُحصل صيغة SMILES الخاصة به بإلحاق \(m\) نسخ من

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

ببناء SMILES للمركب 1.

تكفي الإشارات الآتية للبروتونات غير القابلة للتبادل:

تتوافق إشارتا Cbz تمامًا بعد التطبيع:

\[ \frac{A_\beta}{5}=\frac{119}{5}=23.8, \qquad \frac{A_\delta}{2}=\frac{47.6}{2}=23.8. \]

باستخدام \(n\approx111\)،

\[ m= \frac{A_\beta/5}{A_\epsilon/(4n+2)} = \frac{119/5}{622/446} =17.07\approx17. \]

إن استخدام وحدات تكرار PEG داخل القوسين فقط، وإهمال بروتوني الميثيلين الطرفيين، يعطي \(m=16.99\)، مع بقاء النتيجة المذكورة نفسها.

بالنسبة إلى الدوائر المطلوبة، علِّم حلقات الفينيل في Cbz وذرات الهيدروجين العطرية الخمس فيها بالرمز β، ومجموعات الميثيلين في PEG التي تسهم في الإشارة عند 3.5 ppm بالرمز ε. ويمكن أيضًا إحاطة مجموعات الميثيلين البنزيلية في Cbz بدوائر وتسميتها δ.

الصيغة الجزيئية للبادئ 1 هي

\[ \ce{C_{2n+3}H_{4n+9}NO_{n+1}}, \]

ومن ثم فإن كتلته المولية هي

\[ M(1)=nM(\ce{C2H4O})+M(\ce{C3H9NO}) \approx44.05n+75.11. \]

عند \(n=111\)،

\[ M(1)\approx4965\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

يفقد كل مونومر يُدمج جزيئًا واحدًا من ثنائي أكسيد الكربون. لذلك، تكون صيغة بقية الليسين المحمي \(\ce{C14H18N2O3}\)، وتكون كتلتها المولية

\[ M_{\mathrm{residue}} =M(2)-M(\ce{CO2}) =306.3-44.0 =262.3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

وعليه،

\[ M_n(3)=M(1)+mM_{\mathrm{residue}}, \]

\[ M_n(3)\approx4965+17.07(262.3) \approx9.44\times10^3\ \mathrm{g\,mol^{-1}}. \]

بدقة مناسبة،

\[ \boxed{M_n(3)\approx9.4\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}.} \]

6.6 — تعيين منحنيات كروماتوغرافيا الاستبعاد الحجمي

في كروماتوغرافيا الاستبعاد الحجمي، تدخل لفائف البوليمر الأكبر حجمًا عددًا أقل من المسام، وتُزاح عند أحجام أصغر.

مع تقدم البلمرة، تنمو الكتلة الثانية. لذلك، في إطار المقارنة المذكورة،

\[ M(\mathbf{3c})>M(\mathbf{3b})>M(\mathbf{3a}), \]

وتكون أحجام الإزاحة مرتبة بالترتيب المعاكس.

بما أن X يُزاح أولًا، ثم Y، وأخيرًا Z، فإن

\[ \boxed{ \mathbf{3a}=Z,\qquad \mathbf{3b}=Y,\qquad \mathbf{3c}=X. } \]

6.7 — تقدير طول الكتلة الثانية بكروماتوغرافيا الاستبعاد الحجمي

تقع قمة المنحنى X تقريبًا عند

\[ \boxed{V_e(X)\approx6.18\ \mathrm{mL}.} \]

عيِّن المواد المعيارية بدءًا من أكبر كتلة عند أصغر حجم إزاحة، وصولًا إلى أصغر كتلة عند أكبر حجم. القراءات التقريبية من الشكل 3 هي:

تعطي الملاءمة الخطية لهذه النقاط الخمس

\[ \log_{10}\!\left( \frac{M}{\mathrm{kg\,mol^{-1}}} \right) \approx 9.046-1.258\frac{V_e}{\mathrm{mL}}. \]

عند \(V_e=6.18\ \mathrm{mL}\)،

\[ M_X\approx10^{9.046-1.258(6.18)} \approx18.7\ \mathrm{kg\,mol^{-1}}. \]

بطرح مساهمة بادئ PEG والقسمة على كتلة بقية الليسين المحمي، نحصل على

\[ m_X= \frac{M_X-M(1)}{M_{\mathrm{residue}}}, \]

\[ m_X\approx \frac{18\,700-4965}{262.3} \approx52. \]

إذن

\[ \boxed{m_X\approx5.2\times10^1.} \]

هذا تقدير مستند إلى الرسم البياني ومرتبط بقمة كروماتوغرافيا الاستبعاد الحجمي. ودقته أقل مما قد توحي به الأرقام المعروضة في الحسابات الوسيطة.

6.8 — بُنى 5 و7 و8

المركب 5 هو ε-كابرولاكتون، ويُسمى أيضًا أوكسيبان-2-ون:

O=C1OCCCCC1

ارسم إسترًا حلقيًا سباعي الأعضاء يحتوي على ذرة كربون كربونيلية واحدة، وذرة أكسجين واحدة في الحلقة، وخمس ذرات كربون ميثيلينية. وتعطي بلمرته بفتح الحلقة كتلة البولي إستر

\[ \ce{[-C(=O)-(CH2)5-O-]_p}. \]

يُدمج اللاكتون دون فقدان جزيء صغير:

\[ \ce{CH3O(CH2CH2O)_nH + p C6H10O2 -> CH3O(CH2CH2O)_n[C(=O)(CH2)5O]_pH}. \]

هذا هو تفاعل 4 مع \(p\) جزيئات من 5 لتكوين 6.

لاختصار الصيغ البنيوية، نعرِّف

\[ T= \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5}. \]

وعندئذ يكون المركب 6 هو \(\ce{T-OH}\).

المركب 7 هو PEG–بولي(ε-كابرولاكتون) المقابل ذو النهاية الأمينية:

\[ \boxed{ \ce{CH3O(CH2CH2O)_n [C(=O)(CH2)5O]_{p-1} C(=O)(CH2)5NH2} }. \]

يُبنى SMILES الخاص به كما يلي:

• CO؛
• يتبعه \(n\) نسخ من CCO؛
• يتبعها \(p-1\) نسخ من C(=O)CCCCCO؛
• يتبعها C(=O)CCCCCN.

تُحلّ التحولات الثلاثة مجموعة أمينية محل مجموعة الهيدروكسيل الطرفية.

أولًا، تؤدي المسيلة إلى تنشيط الكحول:

\[ \ce{T-OH + CH3SO2Cl + N(C2H5)3 -> T-O-S(=O)2-CH3 + [HN(C2H5)3]+ + Cl-}. \]

ثم يحل الأزيد محل الميثان سلفونات:

\[ \ce{T-O-S(=O)2-CH3 + NaN3 -> T-N3 + NaO-S(=O)2-CH3}. \]

أخيرًا، تختزل الهدرجة الحفزية الأزيد العضوي:

\[ \ce{T-N3 + H2 ->[Pd/C] T-NH2 + N2}. \]

الأنواع الكيميائية ذات الصلة وصيغ SMILES الخاصة بها هي:

المركب 8 هو PEG–بولي(ε-كابرولاكتون)–بولي(\(N^\varepsilon\)-Cbz-ليسين):

\[ \boxed{ \ce{T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H} }, \qquad R=\ce{(CH2)4NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

يُبنى SMILES الخاص به باستخدام البناء الكامل للمركب 7 متبوعًا بـ \(m\) نسخ من

C(=O)C(CCCCNC(=O)OCc1ccccc1)N

وهكذا يصبح النيتروجين الطرفي في 7 نيتروجين الأميد الذي يصل الكتلتين B وC. وتبقى النهاية البعيدة للكتلة الببتيدية مجموعة أمينية.

تفاعل نمو السلسلة الموزون هو

\[ \ce{T-NH2 + m NCA(R) -> T-NH-[C(=O)-CH(R)-NH]_m-H + m CO2}. \]

لرسم 8، خذ البنية 9 الواردة في السؤال، واستبدل بكل مجموعة \(\ce{NH2}\) في السلاسل الجانبية لليسين المجموعة

\[ \ce{NH-C(=O)-O-CH2-C6H5}. \]

تزيل المعالجة الحمضية النهائية مجموعات Cbz هذه. وعند كتابتها للمجموعات الأمينية المتعادلة المبينة في البنية 9، تكون معادلة شطر مجموعة الحماية الموزونة هي

\[ \ce{R'-NH-C(=O)-O-CH2-C6H5 + HBr -> R'-NH2 + CO2 + C6H5CH2Br}. \]

صيغة SMILES لبروميد الهيدروجين هي Br؛ وللمذيب الحمضي، حمض ثلاثي فلورو الأسيتيك، هي O=C(O)C(F)(F)F؛ وللناتج الجانبي بروميد البنزيل هي BrCc1ccccc1. وفي مزيج التفاعل الحمضي، تُبرتن الأمينات المتحررة بفعل كمية إضافية من الحمض.

تُحصل بنية الاتصال المتعادلة للمركب 9، ‏PEG–بولي(ε-كابرولاكتون)–بولي ليسين، بإلحاق \(m\) نسخ من

C(=O)C(CCCCN)N

بالبناء الخاص بالمركب 7.

6.9 — خواص الكتل والمذيلة ذات السلاسل الأربع

تُماهى سلاسل PEG عبر ذرات الأكسجين الإيثرية فيها. وتحتوي كتلة الكابرولاكتون على تتابعات طويلة من مجموعات الميثيلين، وتفضّل لب المذيلة الكاره للماء. وتكون غالبية المجموعات الأمينية في السلاسل الجانبية لليسين مبرتنة عند pH 7، مما يعطي مجموعات \(\ce{-NH3+}\) وكتلة كاتيونية مميّهة. ويمكن أيضًا أن تُبرتن المجموعة الأمينية الطرفية الحرة.

لرسم المذيلة ذات السلاسل الأربع المطلوبة، ارسم الترتيب الآتي:

1. ارسم دائرة تمثل اللب الكاره للماء.
2. ضع داخلها أربعة مقاطع B مطوية بالضبط، وسمِّها من \(B_1\) إلى \(B_4\).
3. لكل سلسلة \(i\)، ضع وصلتي A–B وB–C الخاصتين بها قرب سطح اللب.
4. مدِّد ذراعًا مميّهة واحدة \(A_i\) وذراعًا موجبة الشحنة واحدة \(C_i\) إلى الخارج داخل الماء.

إذن تمتد كل سلسلة متصلة من ذراع A خارجية، مرورًا بمقطع B مدفون، ثم تعود إلى الخارج عبر ذراع C خارجية. ويحتوي الرسم على أربعة مقاطع B في اللب وثماني أذرع خارجية محبة للماء: أربعة A وأربعة C. ضع علامات الشحنات الموجبة على امتداد الأذرع C.

يصف SMILES الاتصال التساهمي لكل سلسلة؛ ولا يمثّل هذه الهيئة المطوية أو تجمع المذيلة غير التساهمي.

تمت مراجعة الحل بمقارنته بالحل الرسمي. حيثما يختلف هذا الحل عن الحل الرسمي، يحتوي الحل الرسمي على خطأ أو خطأ مطبعي.