IChO 1986 · Theory problem 5

Lactic acid, its dilactide and polylactide, and the herbicide Barnon

Download PDFIChO 1986

Bacterial conversion of saccharose leads to (S)-(+)-2-hydroxypropanoic acid (L-(+)-lactic acid), which forms a cyclic ester out of two molecules. This dilactide can be polymerized to a polylactide, which is used in surgery.

5.1 Give the spatial structures and Fischer projection of L-(+)-lactic acid and its dilactide.

5.2 Sketch the structure of the polylactide discussed above (at least three units). What is its tacticity (iso-, syndio- or atactic)?

5.3 Draw the isomeric dilactides formed out of racemic lactic acid. Show the configuration of the chiral centres.

L-(+)-lactic acid is used for the preparation of the herbicide Barnon that is used against wild oats. In this case (+)-lactic acid is esterified with 2-propanol and then the hydroxyl group is treated with methanesulfonyl chloride. The product is then submitted to a \(\mathrm{S_N2}\)-reaction with 3-fluoro-4-chloro-phenylamine, where the methanesulfonate group leaves as \(\ce{CH3SO3^-}\). Finally a benzoyl group is introduced with the help of benzoyl chloride.

5.4 Draw the Fischer projection of the various consecutive reaction products.

Official English text of the problem.

Answers

5.1 L-(+)-lactic acid is (S)-2-hydroxypropanoic acid, C[C@H](O)C(=O)O. Its Fischer projection has \(\ce{CO2H}\) above, \(\ce{CH3}\) below, hydroxyl left and hydrogen right. Its cyclic diester is L,L-lactide, (3S,6S)-3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione, C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O.
5.2 The product is isotactic poly(L-lactide): every stereogenic carbon has configuration \(S\). A three-repeat fragment is *O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)*, where * denotes continuation of the chain.
5.3 There are three stereoisomeric lactides: L,L-lactide, \((3S,6S)\), given above; its enantiomer D,D-lactide, (3R,6R)-3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione, C[C@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O; and meso-lactide, (3R,6S)-3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione, C[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O. The \((3S,6R)\) description represents the same meso compound.
5.4 The consecutive products are:

Step	Product	Stereochemical SMILES
1	Isopropyl (2S)-2-hydroxypropanoate	`C[C@H](O)C(=O)OC(C)C`
2	Isopropyl (2S)-2-[(methylsulfonyl)oxy]propanoate	`C[C@H](OS(=O)(=O)C)C(=O)OC(C)C`
3	Isopropyl (2R)-2-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]propanoate	`C[C@@H](Nc1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)OC(C)C`
4	Barnon, isopropyl (2R)-2-[benzoyl(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]propanoate	`C[C@@H](N(c1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)c1ccccc1)C(=O)OC(C)C`

Solution

5.1 — Lactic acid and its dilactide

In every Fischer projection below, horizontal bonds point towards the observer and vertical bonds point away.

The Fischer projection of L-(+)-lactic acid is

\[ \begin{array}{ccc} & \ce{CO2H} &\\ & | &\\ \ce{HO} & \ce{-C-} & \ce{H}\\ & | &\\ & \ce{CH3} & \end{array} \]

Its tetrahedral spatial structure is therefore specified by hydroxyl and hydrogen pointing towards the observer, with carboxyl and methyl pointing away in this projection.

The CIP priority order is

\[ \ce{OH}>\ce{CO2H}>\ce{CH3}>\ce{H}. \]

The carboxyl carbon outranks the methyl carbon because its attached-atom list is oxygen, oxygen, oxygen, whereas that of methyl is hydrogen, hydrogen, hydrogen. Accounting for hydrogen pointing towards the observer gives the stated \(S\) configuration.

Two lactic acid molecules form two ester bonds, eliminating two molecules of water, O:

\[ \ce{2 CH3CH(OH)CO2H -> C6H8O4 + 2 H2O}. \]

The product is the six-membered cyclic diester L,L-lactide. Number its ring consecutively as

\[ \ce{O-C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)}, \]

starting with oxygen at position 1 and closing the final carbon back to that oxygen. The stereogenic carbons are positions 3 and 6. Esterification preserves their configurations, giving \((3S,6S)\).

A precise perspective drawing can be constructed as follows:

Draw a hexagon with O1 at the top and number clockwise.
C2 and C5 carry the carbonyl oxygens.
At both C3 and C6, draw methyl on a hashed wedge pointing away and hydrogen on a solid wedge pointing towards the observer.

In this convention the two methyl groups are cis.

For a cyclic Fischer projection, write the following ring path vertically, from top to bottom:

\[ \ce{C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)-O}. \]

Join the bottom oxygen to the top carbonyl carbon by an external return bond. At both stereogenic crosses, place hydrogen on the left and methyl on the right. Each cross then has a carbonyl carbon above and an ester oxygen below, giving \(S\) at both centres. This specifies configuration without assigning a particular ring conformation.

5.2 — Polylactide structure and tacticity

Opening the lactide rings produces the polyester backbone

\[ \ce{...-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-...}. \]

This explicitly shows three lactyl repeat units. Every displayed \(\ce{CH(CH3)}\) centre has configuration \(S\), as encoded in the fragment SMILES in the Answers.

Each lactide supplies two lactyl repeats. Ignoring initiator-dependent end groups, the balanced repeat-unit stoichiometry is

\[ \ce{n C6H8O4 -> [-O-CH(CH3)-C(=O)-]_{2n}}. \]

Normal ring-opening polymerization cleaves an ester bond at the acyl group without substituting at a stereogenic carbon. Thus the configurations are retained, and no small molecule is eliminated during this polymerization step.

Because all stereogenic repeat units have the same configuration, the polymer is isotactic.

5.3 — Lactides from racemic lactic acid

Racemic lactic acid contains equal amounts of the \(S\) acid and D-(R)-lactic acid, C[C@@H](O)C(=O)O.

Pairing the two configurations gives \(SS\), \(RR\), \(SR\), and \(RS\). The two ring positions are equivalent, so \(SR\) and \(RS\) describe one meso compound. Consequently, there are three distinct stereoisomers.

Using the numbered hexagon and cyclic Fischer convention specified in 5.1:

Lactide	Configuration	Perspective: methyl bonds at C3, C6	Cyclic Fischer: methyl positions at C3, C6
L,L-lactide	\((3S,6S)\)	Both hashed wedges, away	Right, right
D,D-lactide	\((3R,6R)\)	Both solid wedges, towards	Left, left
meso-Lactide	\((3R,6S)\)	Solid wedge, hashed wedge	Left, right

At each centre, hydrogen occupies the position opposite methyl.

The \(SS\) and \(RR\) compounds are enantiomers. The \(RS\) compound is achiral and meso, and is a diastereomer of each member of the enantiomeric pair. Its two methyl groups are trans in the stated hexagon convention.

Each formation reaction has the condensation stoichiometry given in 5.1: two lactic acid molecules yield one lactide and two water molecules.

5.4 — Consecutive products in the Barnon synthesis

Let \(\ce{Ar}\) denote the 4-chloro-3-fluorophenyl group, with fluorine at position 3 and chlorine at position 4 relative to the carbon bonded to nitrogen.

For every product, draw the Fischer projection with \(\ce{CO2CH(CH3)2}\) at the top and \(\ce{CH3}\) at the bottom. The horizontal substituents are:

Product	Left	Right	Configuration
Isopropyl lactate	\(\ce{OH}\)	\(\ce{H}\)	\(S\)
Its methanesulfonate ester	\(\ce{CH3SO2O}\), bonded through oxygen	\(\ce{H}\)	\(S\)
Aniline substitution product	\(\ce{H}\)	\(\ce{NHAr}\), bonded through nitrogen	\(R\)
N-Benzoylated product, Barnon	\(\ce{H}\)	\(\ce{N(Ar)C(=O)C6H5}\), bonded through nitrogen	\(R\)

The balanced equations below show acid equivalents explicitly; the problem does not specify an acid-accepting base.

Step 1: esterification. Reaction with propan-2-ol, CC(O)C, gives isopropyl \(S\)-lactate:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2H + (CH3)2CHOH <=> CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + H2O}. \]

The reaction occurs at the carboxyl group. No bond at the stereogenic carbon is replaced, so its configuration remains \(S\).

Step 2: methanesulfonylation. The alcohol reacts with methanesulfonyl chloride, CS(=O)(=O)Cl:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + CH3SO2Cl -> CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

The formal acid by-product is hydrogen chloride, Cl.

The hydroxyl oxygen forms a bond to sulfur; the original bond between oxygen and the stereogenic carbon remains intact. Configuration is therefore retained: \(S\).

Step 3: nucleophilic substitution. The nucleophile is 4-chloro-3-fluoroaniline, Nc1cc(F)c(Cl)cc1. Its nitrogen attacks the stereogenic carbon from the side opposite the leaving group:

\[ \ce{CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + ArNH2 -> CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + CH3SO3^- + H+}. \]

The leaving group is methanesulfonate, CS(=O)(=O)[O-]. The hydrogen ion, [H+], accounts formally for deprotonation of the nitrogen after substitution.

Backside attack gives Walden inversion. In both substrate and product the heteroatom substituent has highest priority, followed by the ester carbonyl carbon, methyl, and hydrogen. Thus inversion changes the designation from \(S\) to \(R\). With the vertical Fischer groups fixed, hydrogen is now left and the amino substituent right.

Step 4: benzoylation. The secondary amine reacts with benzoyl chloride, O=C(Cl)c1ccccc1:

\[ \ce{CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + C6H5COCl -> CH3CH(N(Ar)C(=O)C6H5)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

Benzoylation replaces the nitrogen-bound hydrogen with a benzoyl group, producing a tertiary amide. The stereogenic carbon undergoes no substitution, so its configuration remains \(R\).

The complete configuration sequence is therefore

\[ \boxed{S \xrightarrow{\text{esterification}} S \xrightarrow{\text{O-mesylation}} S \xrightarrow{\mathrm{S_N2}} R \xrightarrow{\text{N-benzoylation}} R}. \]

The solution was checked against the official solution.

IChO 1986 · Theorieaufgabe 5

Milchsäure, ihr Dilactid und Polylactid sowie das Herbizid Barnon

PDF herunterladenIChO 1986

Die bakterielle Umsetzung von Saccharose führt zu (S)-(+)-2-Hydroxypropansäure (L-(+)-Milchsäure), die aus zwei Molekülen einen cyclischen Ester bildet. Dieses Dilactid kann zu einem Polylactid polymerisiert werden, das in der Chirurgie verwendet wird.

5.1 Geben Sie die räumlichen Strukturen und die Fischer-Projektionen von L-(+)-Milchsäure und ihrem Dilactid an.

5.2 Skizzieren Sie die Struktur des oben beschriebenen Polylactids (mindestens drei Einheiten). Welche Taktizität besitzt es (iso-, syndio- oder ataktisch)?

5.3 Zeichnen Sie die isomeren Dilactide, die aus racemischer Milchsäure entstehen. Geben Sie die Konfiguration der chiralen Zentren an.

L-(+)-Milchsäure wird zur Herstellung des Herbizids Barnon verwendet, das gegen Flughafer eingesetzt wird. Hierzu wird (+)-Milchsäure mit 2-Propanol verestert und anschließend die Hydroxygruppe mit Methansulfonylchlorid umgesetzt. Das Produkt wird dann einer \(\mathrm{S_N2}\)-Reaktion mit 3-Fluor-4-chlorphenylamin unterzogen, wobei die Methansulfonatgruppe als \(\ce{CH3SO3^-}\) abgespalten wird. Schließlich wird mithilfe von Benzoylchlorid eine Benzoylgruppe eingeführt.

5.4 Zeichnen Sie die Fischer-Projektionen der verschiedenen aufeinanderfolgenden Reaktionsprodukte.

Aufgabentext aus dem offiziellen englischen Text übersetzt.

Antworten

5.1 L-(+)-Milchsäure ist (S)-2-Hydroxypropansäure, C[C@H](O)C(=O)O. In ihrer Fischer-Projektion steht \(\ce{CO2H}\) oben, \(\ce{CH3}\) unten, die Hydroxygruppe links und Wasserstoff rechts. Ihr cyclischer Diester ist L,L-Lactid, (3S,6S)-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion, C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O.
5.2 Das Produkt ist isotaktisches Poly(L-lactid): Jedes stereogene Kohlenstoffatom besitzt die Konfiguration \(S\). Ein Fragment mit drei Wiederholungseinheiten ist *O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)*, wobei * die Fortsetzung der Kette bezeichnet.
5.3 Es gibt drei stereoisomere Lactide: das oben angegebene L,L-Lactid, \((3S,6S)\); sein Enantiomer D,D-Lactid, (3R,6R)-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion, C[C@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O; und meso-Lactid, (3R,6S)-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion, C[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O. Die Bezeichnung \((3S,6R)\) steht für dieselbe meso-Verbindung.
5.4 Die aufeinanderfolgenden Produkte sind:

Schritt	Produkt	Stereochemische SMILES
1	Isopropyl-(2S)-2-hydroxypropanoat	`C[C@H](O)C(=O)OC(C)C`
2	Isopropyl-(2S)-2-[(methylsulfonyl)oxy]propanoat	`C[C@H](OS(=O)(=O)C)C(=O)OC(C)C`
3	Isopropyl-(2R)-2-[(4-chlor-3-fluorphenyl)amino]propanoat	`C[C@@H](Nc1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)OC(C)C`
4	Barnon, Isopropyl-(2R)-2-[benzoyl(4-chlor-3-fluorphenyl)amino]propanoat	`C[C@@H](N(c1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)c1ccccc1)C(=O)OC(C)C`

Lösung

5.1 — Milchsäure und ihr Dilactid

In allen folgenden Fischer-Projektionen zeigen die horizontalen Bindungen zum Betrachter hin und die vertikalen Bindungen vom Betrachter weg.

Die Fischer-Projektion von L-(+)-Milchsäure lautet

\[ \begin{array}{ccc} & \ce{CO2H} &\\ & | &\\ \ce{HO} & \ce{-C-} & \ce{H}\\ & | &\\ & \ce{CH3} & \end{array} \]

Ihre tetraedrische räumliche Struktur ist somit dadurch festgelegt, dass in dieser Projektion die Hydroxygruppe und Wasserstoff zum Betrachter hin zeigen, während die Carboxygruppe und die Methylgruppe vom Betrachter weg zeigen.

Die CIP-Prioritätsreihenfolge lautet

\[ \ce{OH}>\ce{CO2H}>\ce{CH3}>\ce{H}. \]

Das Carboxyl-Kohlenstoffatom hat eine höhere Priorität als das Methyl-Kohlenstoffatom, da seine Liste gebundener Atome Sauerstoff, Sauerstoff, Sauerstoff lautet, während diejenige der Methylgruppe Wasserstoff, Wasserstoff, Wasserstoff lautet. Unter Berücksichtigung des zum Betrachter hin zeigenden Wasserstoffatoms ergibt sich die angegebene \(S\)-Konfiguration.

Zwei Milchsäuremoleküle bilden zwei Esterbindungen unter Abspaltung von zwei Molekülen Wasser, O:

\[ \ce{2 CH3CH(OH)CO2H -> C6H8O4 + 2 H2O}. \]

Das Produkt ist der sechsgliedrige cyclische Diester L,L-Lactid. Nummerieren Sie seinen Ring fortlaufend als

\[ \ce{O-C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)}, \]

wobei Sie mit Sauerstoff an Position 1 beginnen und den Ring durch eine Bindung vom letzten Kohlenstoffatom zurück zu diesem Sauerstoffatom schließen. Die stereogenen Kohlenstoffatome befinden sich an den Positionen 3 und 6. Bei der Veresterung bleiben ihre Konfigurationen erhalten, sodass sich \((3S,6S)\) ergibt.

Eine eindeutige perspektivische Zeichnung lässt sich wie folgt konstruieren:

Zeichnen Sie ein Sechseck mit O1 oben und nummerieren Sie im Uhrzeigersinn.
C2 und C5 tragen die Carbonyl-Sauerstoffatome.
Zeichnen Sie sowohl an C3 als auch an C6 die Methylgruppe an einem gestrichelten, vom Betrachter weg zeigenden Keil und Wasserstoff an einem ausgefüllten, zum Betrachter hin zeigenden Keil.

Bei dieser Darstellung stehen die beiden Methylgruppen cis zueinander.

Für eine cyclische Fischer-Projektion schreiben Sie die folgende Ringsequenz vertikal von oben nach unten:

\[ \ce{C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)-O}. \]

Verbinden Sie das unterste Sauerstoffatom durch eine außen herum zurückgeführte Bindung mit dem obersten Carbonyl-Kohlenstoffatom. Platzieren Sie an beiden stereogenen Kreuzungspunkten Wasserstoff links und die Methylgruppe rechts. An jedem Kreuzungspunkt steht dann ein Carbonyl-Kohlenstoffatom oben und ein Ester-Sauerstoffatom unten, sodass sich an beiden Zentren \(S\) ergibt. Dies legt die Konfiguration fest, ohne eine bestimmte Ringkonformation vorzugeben.

5.2 — Struktur und Taktizität des Polylactids

Durch Öffnung der Lactidringe entsteht das Polyester-Rückgrat

\[ \ce{...-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-...}. \]

Hier sind ausdrücklich drei Lactyl-Wiederholungseinheiten dargestellt. Jedes dargestellte \(\ce{CH(CH3)}\)-Zentrum besitzt die Konfiguration \(S\), wie in der SMILES-Zeichenfolge des Fragments unter „Antworten“ codiert.

Jedes Lactid liefert zwei Lactyl-Wiederholungseinheiten. Unter Vernachlässigung der vom Initiator abhängigen Endgruppen lautet die ausgeglichene Stöchiometrie der Wiederholungseinheiten

\[ \ce{n C6H8O4 -> [-O-CH(CH3)-C(=O)-]_{2n}}. \]

Bei einer normalen ringöffnenden Polymerisation wird eine Esterbindung an der Acylgruppe gespalten, ohne dass eine Substitution an einem stereogenen Kohlenstoffatom stattfindet. Somit bleiben die Konfigurationen erhalten, und während dieses Polymerisationsschritts wird kein kleines Molekül abgespalten.

Da alle stereogenen Wiederholungseinheiten dieselbe Konfiguration besitzen, ist das Polymer isotaktisch.

5.3 — Lactide aus racemischer Milchsäure

Racemische Milchsäure enthält gleiche Mengen der \(S\)-Säure und der D-(R)-Milchsäure, C[C@@H](O)C(=O)O.

Die paarweise Kombination der beiden Konfigurationen ergibt \(SS\), \(RR\), \(SR\) und \(RS\). Die beiden Ringpositionen sind gleichwertig, sodass \(SR\) und \(RS\) eine einzige meso-Verbindung beschreiben. Folglich gibt es drei verschiedene Stereoisomere.

Unter Verwendung des nummerierten Sechsecks und der in 5.1 festgelegten Konvention für die cyclische Fischer-Projektion:

Lactid	Konfiguration	Perspektivische Darstellung: Methylbindungen an C3, C6	Cyclische Fischer-Projektion: Methylpositionen an C3, C6
L,L-Lactid	\((3S,6S)\)	Beide gestrichelte Keile, vom Betrachter weg	Rechts, rechts
D,D-Lactid	\((3R,6R)\)	Beide ausgefüllte Keile, zum Betrachter hin	Links, links
meso-Lactid	\((3R,6S)\)	Ausgefüllter Keil, gestrichelter Keil	Links, rechts

An jedem Zentrum nimmt Wasserstoff die der Methylgruppe gegenüberliegende Position ein.

Die \(SS\)- und \(RR\)-Verbindungen sind Enantiomere. Die \(RS\)-Verbindung ist achiral und eine meso-Verbindung und ist zu jedem Mitglied des Enantiomerenpaars diastereomer. Ihre beiden Methylgruppen stehen bei der angegebenen Sechseckdarstellung trans zueinander.

Jede Bildungsreaktion hat die in 5.1 angegebene Kondensationsstöchiometrie: Zwei Milchsäuremoleküle ergeben ein Lactidmolekül und zwei Wassermoleküle.

5.4 — Aufeinanderfolgende Produkte der Barnon-Synthese

\(\ce{Ar}\) bezeichne die 4-Chlor-3-fluorphenylgruppe, mit Fluor an Position 3 und Chlor an Position 4 relativ zu dem an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom.

Zeichnen Sie für jedes Produkt die Fischer-Projektion mit \(\ce{CO2CH(CH3)2}\) oben und \(\ce{CH3}\) unten. Die horizontalen Substituenten sind:

Produkt	Links	Rechts	Konfiguration
Isopropyllactat	\(\ce{OH}\)	\(\ce{H}\)	\(S\)
Sein Methansulfonsäureester	\(\ce{CH3SO2O}\), über Sauerstoff gebunden	\(\ce{H}\)	\(S\)
Anilin-Substitutionsprodukt	\(\ce{H}\)	\(\ce{NHAr}\), über Stickstoff gebunden	\(R\)
N-Benzoyliertes Produkt, Barnon	\(\ce{H}\)	\(\ce{N(Ar)C(=O)C6H5}\), über Stickstoff gebunden	\(R\)

Die folgenden ausgeglichenen Gleichungen zeigen die Säureäquivalente ausdrücklich; in der Aufgabe wird keine säurebindende Base angegeben.

Schritt 1: Veresterung. Die Reaktion mit Propan-2-ol, CC(O)C, ergibt Isopropyl-\(S\)-lactat:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2H + (CH3)2CHOH <=> CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + H2O}. \]

Die Reaktion findet an der Carboxygruppe statt. Keine Bindung am stereogenen Kohlenstoffatom wird ersetzt, sodass seine Konfiguration \(S\) bleibt.

Schritt 2: Methansulfonylierung. Der Alkohol reagiert mit Methansulfonylchlorid, CS(=O)(=O)Cl:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + CH3SO2Cl -> CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

Das formal entstehende saure Nebenprodukt ist Chlorwasserstoff, Cl.

Das Sauerstoffatom der Hydroxygruppe bildet eine Bindung zu Schwefel; die ursprüngliche Bindung zwischen Sauerstoff und dem stereogenen Kohlenstoffatom bleibt intakt. Die Konfiguration bleibt daher erhalten: \(S\).

Schritt 3: Nucleophile Substitution. Das Nucleophil ist 4-Chlor-3-fluoranilin, Nc1cc(F)c(Cl)cc1. Sein Stickstoffatom greift das stereogene Kohlenstoffatom von der der Abgangsgruppe gegenüberliegenden Seite an:

\[ \ce{CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + ArNH2 -> CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + CH3SO3^- + H+}. \]

Die Abgangsgruppe ist Methansulfonat, CS(=O)(=O)[O-]. Das Wasserstoffion, [H+], berücksichtigt formal die Deprotonierung des Stickstoffatoms nach der Substitution.

Der Rückseitenangriff führt zur Walden-Inversion. Sowohl im Substrat als auch im Produkt besitzt der Heteroatomsubstituent die höchste Priorität, gefolgt vom Ester-Carbonyl-Kohlenstoffatom, der Methylgruppe und Wasserstoff. Somit ändert die Inversion die Bezeichnung von \(S\) zu \(R\). Bei unveränderten vertikalen Gruppen der Fischer-Projektion steht Wasserstoff nun links und der Aminosubstituent rechts.

Schritt 4: Benzoylierung. Das sekundäre Amin reagiert mit Benzoylchlorid, O=C(Cl)c1ccccc1:

\[ \ce{CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + C6H5COCl -> CH3CH(N(Ar)C(=O)C6H5)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

Bei der Benzoylierung wird das an Stickstoff gebundene Wasserstoffatom durch eine Benzoylgruppe ersetzt, wodurch ein tertiäres Amid entsteht. Am stereogenen Kohlenstoffatom findet keine Substitution statt, sodass seine Konfiguration \(R\) bleibt.

Die vollständige Konfigurationsfolge lautet daher

\[ \boxed{S \xrightarrow{\text{Veresterung}} S \xrightarrow{\text{O-Mesylierung}} S \xrightarrow{\mathrm{S_N2}} R \xrightarrow{\text{N-Benzoylierung}} R}. \]

Die Lösung wurde mit der offiziellen Lösung abgeglichen.

IChO 1986 · Teori sorusu 5

Laktik asit, dilaktidi ve polilaktidi ve Barnon herbisiti

PDF indirIChO 1986

Sakkarozun bakteriyel dönüşümü, iki molekülünden halkalı bir ester oluşturan (S)-(+)-2-hidroksipropanoik asidi (L-(+)-laktik asit) verir. Bu dilaktit, cerrahide kullanılan bir polilaktide polimerleştirilebilir.

5.1 L-(+)-laktik asidin ve dilaktidinin uzaysal yapılarını ve Fischer projeksiyonunu veriniz.

5.2 Yukarıda söz edilen polilaktidin yapısını çiziniz (en az üç birim). Taktisitesi nedir (izo-, sindiyo- veya ataktik)?

5.3 Rasemik laktik asitten oluşan izomerik dilaktitleri çiziniz. Kiral merkezlerin konfigürasyonunu gösteriniz.

L-(+)-laktik asit, yabani yulafa karşı kullanılan Barnon herbisitinin hazırlanmasında kullanılır. Bu işlemde (+)-laktik asit, 2-propanol ile esterleştirilir ve ardından hidroksil grubu metansülfonil klorür ile tepkimeye sokulur. Daha sonra ürün, 3-floro-4-kloro-fenilamin ile bir \(\mathrm{S_N2}\) tepkimesine sokulur; bu tepkimede metansülfonat grubu \(\ce{CH3SO3^-}\) olarak ayrılır. Son olarak benzoil klorür yardımıyla bir benzoil grubu eklenir.

5.4 Ardışık tepkimelerde oluşan çeşitli ürünlerin Fischer projeksiyonlarını çiziniz.

Soru metni resmi İngilizce metinden çevrilmiştir.

Cevaplar

5.1 L-(+)-laktik asit, (S)-2-hidroksipropanoik asittir, C[C@H](O)C(=O)O. Fischer projeksiyonunda \(\ce{CO2H}\) üstte, \(\ce{CH3}\) altta, hidroksil solda ve hidrojen sağdadır. Halkalı diesteri L,L-laktit, (3S,6S)-3,6-dimetil-1,4-dioksan-2,5-diondur, C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O.
5.2 Ürün, izotaktik poli(L-laktit)tir: her stereojenik karbonun konfigürasyonu \(S\)'dir. Üç tekrarlı bir parça *O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)* biçimindedir; burada *, zincirin devamını belirtir.
5.3 Üç stereoizomerik laktit vardır: yukarıda verilen L,L-laktit, \((3S,6S)\); bunun enantiyomeri D,D-laktit, (3R,6R)-3,6-dimetil-1,4-dioksan-2,5-dion, C[C@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O; ve mezo-laktit, (3R,6S)-3,6-dimetil-1,4-dioksan-2,5-dion, C[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O. \((3S,6R)\) gösterimi aynı mezo bileşiği temsil eder.
5.4 Ardışık ürünler şunlardır:

Basamak	Ürün	Stereokimyasal SMILES
1	İzopropil (2S)-2-hidroksipropanoat	`C[C@H](O)C(=O)OC(C)C`
2	İzopropil (2S)-2-[(metilsülfonil)oksi]propanoat	`C[C@H](OS(=O)(=O)C)C(=O)OC(C)C`
3	İzopropil (2R)-2-[(4-kloro-3-florofenil)amino]propanoat	`C[C@@H](Nc1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)OC(C)C`
4	Barnon, izopropil (2R)-2-[benzoil(4-kloro-3-florofenil)amino]propanoat	`C[C@@H](N(c1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)c1ccccc1)C(=O)OC(C)C`

Çözüm

5.1 — Laktik asit ve dilaktidi

Aşağıdaki tüm Fischer projeksiyonlarında yatay bağlar gözlemciye doğru, düşey bağlar ise gözlemciden uzağa yönelir.

L-(+)-laktik asidin Fischer projeksiyonu şöyledir:

\[ \begin{array}{ccc} & \ce{CO2H} &\\ & | &\\ \ce{HO} & \ce{-C-} & \ce{H}\\ & | &\\ & \ce{CH3} & \end{array} \]

Dolayısıyla tetrahedral uzaysal yapısı, bu projeksiyonda hidroksil ve hidrojenin gözlemciye doğru, karboksil ve metilin ise gözlemciden uzağa yönelmesiyle belirlenir.

CIP öncelik sırası şöyledir:

\[ \ce{OH}>\ce{CO2H}>\ce{CH3}>\ce{H}. \]

Karboksil karbonunun bağlı atomlar listesi oksijen, oksijen, oksijen iken metil karbonununki hidrojen, hidrojen, hidrojen olduğundan, karboksil karbonu metil karbonundan daha yüksek önceliğe sahiptir. Hidrojenin gözlemciye doğru yöneldiği dikkate alındığında belirtilen \(S\) konfigürasyonu elde edilir.

İki laktik asit molekülü, iki su, O, molekülü ayrılmasıyla iki ester bağı oluşturur:

\[ \ce{2 CH3CH(OH)CO2H -> C6H8O4 + 2 H2O}. \]

Ürün, altı üyeli halkalı diester L,L-laktittir. Halkasını aşağıdaki sıra boyunca numaralandırınız:

\[ \ce{O-C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)}, \]

1 konumundaki oksijenden başlayınız ve son karbonu yeniden bu oksijene bağlayarak halkayı kapatınız. Stereojenik karbonlar 3 ve 6 konumlarındadır. Esterleşme bu karbonların konfigürasyonlarını korur ve \((3S,6S)\) elde edilir.

Kesin bir perspektif çizimi şu şekilde oluşturulabilir:

O1 üstte olacak şekilde bir altıgen çiziniz ve saat yönünde numaralandırınız.
C2 ve C5, karbonil oksijenlerini taşır.
Hem C3 hem de C6'da metili gözlemciden uzağa yönelen kesikli bir kama üzerinde, hidrojeni ise gözlemciye doğru yönelen dolu bir kama üzerinde çiziniz.

Bu gösterim düzeninde iki metil grubu cis konumundadır.

Halkalı bir Fischer projeksiyonu için aşağıdaki halka yolunu yukarıdan aşağıya doğru düşey olarak yazınız:

\[ \ce{C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)-O}. \]

Alttaki oksijeni, dışarıdan dolaşan bir kapanma bağıyla üstteki karbonil karbonuna bağlayınız. Stereojenik merkezleri gösteren her iki çaprazda da hidrojeni sola, metili sağa yerleştiriniz. Böylece her çaprazın üstünde bir karbonil karbonu ve altında bir ester oksijeni bulunur; bu da her iki merkezde \(S\) konfigürasyonu verir. Bu gösterim, belirli bir halka konformasyonu atamadan konfigürasyonu belirtir.

5.2 — Polilaktidin yapısı ve taktisitesi

Laktit halkalarının açılmasıyla poliester ana zinciri oluşur:

\[ \ce{...-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-...}. \]

Bu gösterim, üç laktil tekrar birimini açıkça göstermektedir. Cevaplar bölümündeki parça SMILES gösteriminde kodlandığı gibi, gösterilen her \(\ce{CH(CH3)}\) merkezinin konfigürasyonu \(S\)'dir.

Her laktit iki laktil tekrar birimi sağlar. Başlatıcıya bağlı uç grupları göz ardı edildiğinde, tekrar birimleri için denkleştirilmiş stokiyometri şöyledir:

\[ \ce{n C6H8O4 -> [-O-CH(CH3)-C(=O)-]_{2n}}. \]

Normal halka açılma polimerleşmesi, stereojenik bir karbonda yer değiştirme olmadan açil grubundaki bir ester bağını koparır. Böylece konfigürasyonlar korunur ve bu polimerleşme basamağında küçük bir molekül ayrılmaz.

Tüm stereojenik tekrar birimleri aynı konfigürasyona sahip olduğundan polimer izotaktiktir.

5.3 — Rasemik laktik asitten elde edilen laktitler

Rasemik laktik asit, eşit miktarlarda \(S\) asidi ve D-(R)-laktik asit, C[C@@H](O)C(=O)O, içerir.

İki konfigürasyonun eşleştirilmesi \(SS\), \(RR\), \(SR\) ve \(RS\) verir. İki halka konumu eşdeğer olduğundan \(SR\) ve \(RS\) aynı mezo bileşiği tanımlar. Sonuç olarak üç farklı stereoizomer vardır.

5.1'de belirtilen numaralandırılmış altıgen ve halkalı Fischer gösterim düzeni kullanıldığında:

Laktit	Konfigürasyon	Perspektif: C3, C6'daki metil bağları	Halkalı Fischer: C3, C6'daki metil konumları
L,L-laktit	\((3S,6S)\)	İkisi de kesikli kama, gözlemciden uzağa	Sağ, sağ
D,D-laktit	\((3R,6R)\)	İkisi de dolu kama, gözlemciye doğru	Sol, sol
mezo-Laktit	\((3R,6S)\)	Dolu kama, kesikli kama	Sol, sağ

Her merkezde hidrojen, metilin karşısındaki konumda bulunur.

\(SS\) ve \(RR\) bileşikleri enantiyomerlerdir. \(RS\) bileşiği akiraldir ve mezo yapıdadır; enantiyomer çiftinin her bir üyesinin diastereomeridir. İki metil grubu, belirtilen altıgen gösterim düzeninde trans konumundadır.

Her bir oluşum tepkimesi, 5.1'de verilen kondenzasyon stokiyometrisine sahiptir: iki laktik asit molekülünden bir laktit ve iki su molekülü oluşur.

5.4 — Barnon sentezindeki ardışık ürünler

\(\ce{Ar}\), azota bağlı karbona göre florun 3 konumunda ve klorun 4 konumunda bulunduğu 4-kloro-3-florofenil grubunu göstersin.

Her ürün için Fischer projeksiyonunu, \(\ce{CO2CH(CH3)2}\) üstte ve \(\ce{CH3}\) altta olacak şekilde çiziniz. Yatay sübstitüentler şunlardır:

Ürün	Sol	Sağ	Konfigürasyon
İzopropil laktat	\(\ce{OH}\)	\(\ce{H}\)	\(S\)
Bunun metansülfonat esteri	\(\ce{CH3SO2O}\), oksijen üzerinden bağlı	\(\ce{H}\)	\(S\)
Anilinle yer değiştirme ürünü	\(\ce{H}\)	\(\ce{NHAr}\), azot üzerinden bağlı	\(R\)
N-Benzoillenmiş ürün, Barnon	\(\ce{H}\)	\(\ce{N(Ar)C(=O)C6H5}\), azot üzerinden bağlı	\(R\)

Aşağıdaki denkleştirilmiş denklemler asit eşdeğerlerini açıkça göstermektedir; soruda asidi bağlayan bir baz belirtilmemiştir.

Basamak 1: esterleşme. Propan-2-ol, CC(O)C, ile tepkime izopropil \(S\)-laktatı verir:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2H + (CH3)2CHOH <=> CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + H2O}. \]

Tepkime karboksil grubunda gerçekleşir. Stereojenik karbondaki hiçbir bağ değişmediğinden konfigürasyonu \(S\) olarak kalır.

Basamak 2: metansülfonilleme. Alkol, metansülfonil klorür, CS(=O)(=O)Cl, ile tepkimeye girer:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + CH3SO2Cl -> CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

Biçimsel asit yan ürünü hidrojen klorürdür, Cl.

Hidroksil oksijeni kükürtle bir bağ oluşturur; oksijen ile stereojenik karbon arasındaki başlangıçtaki bağ korunur. Dolayısıyla konfigürasyon korunur: \(S\).

Basamak 3: nükleofilik yer değiştirme. Nükleofil, 4-kloro-3-floroanilindir, Nc1cc(F)c(Cl)cc1. Azotu, stereojenik karbona ayrılan grubun karşı tarafından saldırır:

\[ \ce{CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + ArNH2 -> CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + CH3SO3^- + H+}. \]

Ayrılan grup metansülfonattır, CS(=O)(=O)[O-]. Hidrojen iyonu, [H+], yer değiştirme sonrasında azottan proton ayrılmasını biçimsel olarak ifade eder.

Arkadan saldırı Walden inversiyonuna yol açar. Hem substratta hem de üründe heteroatom sübstitüenti en yüksek önceliğe sahiptir; onu ester karbonil karbonu, metil ve hidrojen izler. Dolayısıyla inversiyon, adlandırmayı \(S\)'den \(R\)'ye değiştirir. Fischer projeksiyonundaki düşey gruplar sabit tutulduğunda hidrojen artık solda, amino sübstitüenti sağdadır.

Basamak 4: benzoilleme. Sekonder amin, benzoil klorür, O=C(Cl)c1ccccc1, ile tepkimeye girer:

\[ \ce{CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + C6H5COCl -> CH3CH(N(Ar)C(=O)C6H5)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

Benzoilleme, azota bağlı hidrojenin yerine bir benzoil grubu getirerek tersiyer bir amit oluşturur. Stereojenik karbonda yer değiştirme gerçekleşmediğinden konfigürasyonu \(R\) olarak kalır.

Dolayısıyla konfigürasyon dizisinin tamamı şöyledir:

\[ \boxed{S \xrightarrow{\text{esterleşme}} S \xrightarrow{\text{O-mezilleme}} S \xrightarrow{\mathrm{S_N2}} R \xrightarrow{\text{N-benzoilleme}} R}. \]

Çözüm, resmi çözümle karşılaştırılarak kontrol edildi.

IChO 1986 · Problema teórico 5

El ácido láctico, su dilactida y su polilactida, y el herbicida Barnon

Descargar PDFIChO 1986

La conversión bacteriana de la sacarosa da lugar al ácido (S)-(+)-2-hidroxipropanoico (ácido L-(+)-láctico), que forma un éster cíclico a partir de dos moléculas. Esta dilactida puede polimerizarse para formar una polilactida, que se utiliza en cirugía.

5.1 Dé las estructuras espaciales y la proyección de Fischer del ácido L-(+)-láctico y de su dilactida.

5.2 Esboce la estructura de la polilactida mencionada anteriormente (al menos tres unidades). ¿Cuál es su tacticidad (iso-, sindio- o atáctica)?

5.3 Dibuje las dilactidas isómeras que se forman a partir del ácido láctico racémico. Indique la configuración de los centros quirales.

El ácido L-(+)-láctico se utiliza para preparar el herbicida Barnon, que se emplea contra la avena silvestre. En este caso, el ácido (+)-láctico se esterifica con 2-propanol y, a continuación, el grupo hidroxilo se trata con cloruro de metanosulfonilo. El producto se somete después a una reacción \(\mathrm{S_N2}\) con 4-cloro-3-fluorofenilamina, en la que el grupo metanosulfonato sale como \(\ce{CH3SO3^-}\). Finalmente, se introduce un grupo benzoilo con ayuda de cloruro de benzoilo.

5.4 Dibuje la proyección de Fischer de los distintos productos consecutivos de la reacción.

Enunciado traducido del texto oficial en inglés.

Respuestas

5.1 El ácido L-(+)-láctico es el ácido (S)-2-hidroxipropanoico, C[C@H](O)C(=O)O. Su proyección de Fischer tiene \(\ce{CO2H}\) arriba, \(\ce{CH3}\) abajo, el hidroxilo a la izquierda y el hidrógeno a la derecha. Su diéster cíclico es la L,L-lactida, (3S,6S)-3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona, C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O.
5.2 El producto es la poli(L-lactida) isotáctica: todos los carbonos estereogénicos tienen configuración \(S\). Un fragmento de tres unidades repetitivas es *O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)*, donde * indica la continuación de la cadena.
5.3 Hay tres lactidas estereoisómeras: la L,L-lactida, \((3S,6S)\), indicada anteriormente; su enantiómero, la D,D-lactida, (3R,6R)-3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona, C[C@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O; y la meso-lactida, (3R,6S)-3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona, C[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O. La descripción \((3S,6R)\) representa el mismo compuesto meso.
5.4 Los productos consecutivos son:

Etapa	Producto	SMILES estereoquímico
1	(2S)-2-hidroxipropanoato de isopropilo	`C[C@H](O)C(=O)OC(C)C`
2	(2S)-2-[(metilsulfonil)oxi]propanoato de isopropilo	`C[C@H](OS(=O)(=O)C)C(=O)OC(C)C`
3	(2R)-2-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]propanoato de isopropilo	`C[C@@H](Nc1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)OC(C)C`
4	Barnon, (2R)-2-[benzoil(4-cloro-3-fluorofenil)amino]propanoato de isopropilo	`C[C@@H](N(c1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)c1ccccc1)C(=O)OC(C)C`

Solución

5.1 — El ácido láctico y su dilactida

En todas las proyecciones de Fischer que se muestran a continuación, los enlaces horizontales apuntan hacia el observador y los enlaces verticales se alejan de él.

La proyección de Fischer del ácido L-(+)-láctico es

\[ \begin{array}{ccc} & \ce{CO2H} &\\ & | &\\ \ce{HO} & \ce{-C-} & \ce{H}\\ & | &\\ & \ce{CH3} & \end{array} \]

Por tanto, su estructura espacial tetraédrica queda especificada por el hidroxilo y el hidrógeno apuntando hacia el observador, mientras que el carboxilo y el metilo se alejan de él en esta proyección.

El orden de prioridad CIP es

\[ \ce{OH}>\ce{CO2H}>\ce{CH3}>\ce{H}. \]

El carbono del carboxilo tiene mayor prioridad que el carbono del metilo porque su lista de átomos enlazados es oxígeno, oxígeno, oxígeno, mientras que la del metilo es hidrógeno, hidrógeno, hidrógeno. Al tener en cuenta que el hidrógeno apunta hacia el observador, se obtiene la configuración \(S\) indicada.

Dos moléculas de ácido láctico forman dos enlaces éster y eliminan dos moléculas de agua, O:

\[ \ce{2 CH3CH(OH)CO2H -> C6H8O4 + 2 H2O}. \]

El producto es el diéster cíclico de seis miembros L,L-lactida. Numere consecutivamente su anillo como

\[ \ce{O-C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)}, \]

comenzando con el oxígeno en la posición 1 y cerrando el anillo mediante la unión del último carbono con ese oxígeno. Los carbonos estereogénicos ocupan las posiciones 3 y 6. La esterificación conserva sus configuraciones y da \((3S,6S)\).

Se puede construir un dibujo preciso en perspectiva del siguiente modo:

Dibuje un hexágono con O1 en la parte superior y numérelo en sentido horario.
C2 y C5 llevan los oxígenos carbonílicos.
Tanto en C3 como en C6, dibuje el metilo sobre una cuña discontinua que se aleje del observador y el hidrógeno sobre una cuña maciza que apunte hacia él.

Según esta convención, los dos grupos metilo son cis.

Para una proyección de Fischer cíclica, escriba verticalmente el siguiente recorrido del anillo, de arriba abajo:

\[ \ce{C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)-O}. \]

Una el oxígeno inferior con el carbono carbonílico superior mediante un enlace de retorno externo. En ambas cruces estereogénicas, sitúe el hidrógeno a la izquierda y el metilo a la derecha. Así, cada cruz tiene un carbono carbonílico arriba y un oxígeno de éster abajo, lo que da \(S\) en ambos centros. Esto especifica la configuración sin asignar una conformación particular al anillo.

5.2 — Estructura y tacticidad de la polilactida

La apertura de los anillos de lactida produce la cadena principal del poliéster

\[ \ce{...-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-...}. \]

Aquí se muestran explícitamente tres unidades repetitivas de lactilo. Todos los centros \(\ce{CH(CH3)}\) representados tienen configuración \(S\), tal como se codifica en el SMILES del fragmento incluido en las Respuestas.

Cada lactida aporta dos unidades repetitivas de lactilo. Si se omiten los grupos terminales que dependen del iniciador, la estequiometría ajustada de las unidades repetitivas es

\[ \ce{n C6H8O4 -> [-O-CH(CH3)-C(=O)-]_{2n}}. \]

La polimerización habitual por apertura de anillo rompe un enlace éster en el grupo acilo sin que se produzca una sustitución en un carbono estereogénico. Por tanto, se conservan las configuraciones y no se elimina ninguna molécula pequeña durante esta etapa de polimerización.

Como todas las unidades repetitivas estereogénicas tienen la misma configuración, el polímero es isotáctico.

5.3 — Lactidas a partir del ácido láctico racémico

El ácido láctico racémico contiene cantidades iguales del ácido \(S\) y del ácido D-(R)-láctico, C[C@@H](O)C(=O)O.

El emparejamiento de las dos configuraciones da \(SS\), \(RR\), \(SR\) y \(RS\). Las dos posiciones del anillo son equivalentes, por lo que \(SR\) y \(RS\) describen un único compuesto meso. En consecuencia, hay tres estereoisómeros distintos.

Utilizando el hexágono numerado y la convención de Fischer cíclica especificados en 5.1:

Lactida	Configuración	Perspectiva: enlaces de los metilos en C3, C6	Fischer cíclica: posiciones de los metilos en C3, C6
L,L-lactida	\((3S,6S)\)	Ambas cuñas discontinuas, alejándose del observador	Derecha, derecha
D,D-lactida	\((3R,6R)\)	Ambas cuñas macizas, hacia el observador	Izquierda, izquierda
meso-Lactida	\((3R,6S)\)	Cuña maciza, cuña discontinua	Izquierda, derecha

En cada centro, el hidrógeno ocupa la posición opuesta al metilo.

Los compuestos \(SS\) y \(RR\) son enantiómeros. El compuesto \(RS\) es aquiral y meso, y es un diastereómero de cada miembro del par de enantiómeros. Sus dos grupos metilo son trans según la convención del hexágono indicada.

Cada reacción de formación tiene la estequiometría de condensación indicada en 5.1: dos moléculas de ácido láctico dan una lactida y dos moléculas de agua.

5.4 — Productos consecutivos en la síntesis de Barnon

Sea \(\ce{Ar}\) el grupo 4-cloro-3-fluorofenilo, con el flúor en la posición 3 y el cloro en la posición 4 respecto al carbono unido al nitrógeno.

Para cada producto, dibuje la proyección de Fischer con \(\ce{CO2CH(CH3)2}\) arriba y \(\ce{CH3}\) abajo. Los sustituyentes horizontales son:

Producto	Izquierda	Derecha	Configuración
Lactato de isopropilo	\(\ce{OH}\)	\(\ce{H}\)	\(S\)
Su éster metanosulfonato	\(\ce{CH3SO2O}\), unido a través del oxígeno	\(\ce{H}\)	\(S\)
Producto de sustitución con la anilina	\(\ce{H}\)	\(\ce{NHAr}\), unido a través del nitrógeno	\(R\)
Producto N-benzoilado, Barnon	\(\ce{H}\)	\(\ce{N(Ar)C(=O)C6H5}\), unido a través del nitrógeno	\(R\)

Las ecuaciones ajustadas que figuran a continuación muestran explícitamente los equivalentes de ácido; el problema no especifica una base que los capte.

Etapa 1: esterificación. La reacción con propan-2-ol, CC(O)C, da \(S\)-lactato de isopropilo:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2H + (CH3)2CHOH <=> CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + H2O}. \]

La reacción tiene lugar en el grupo carboxilo. No se sustituye ningún enlace del carbono estereogénico, por lo que su configuración sigue siendo \(S\).

Etapa 2: metanosulfonilación. El alcohol reacciona con cloruro de metanosulfonilo, CS(=O)(=O)Cl:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + CH3SO2Cl -> CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

El subproducto ácido formal es cloruro de hidrógeno, Cl.

El oxígeno del hidroxilo forma un enlace con el azufre; el enlace original entre el oxígeno y el carbono estereogénico permanece intacto. Por tanto, se conserva la configuración: \(S\).

Etapa 3: sustitución nucleófila. El nucleófilo es la 4-cloro-3-fluoroanilina, Nc1cc(F)c(Cl)cc1. Su nitrógeno ataca al carbono estereogénico desde el lado opuesto al grupo saliente:

\[ \ce{CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + ArNH2 -> CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + CH3SO3^- + H+}. \]

El grupo saliente es el metanosulfonato, CS(=O)(=O)[O-]. El ion hidrógeno, [H+], representa formalmente la desprotonación del nitrógeno tras la sustitución.

El ataque por el lado opuesto produce una inversión de Walden. Tanto en el sustrato como en el producto, el sustituyente unido a través del heteroátomo tiene la mayor prioridad, seguido del carbono carbonílico del éster, el metilo y el hidrógeno. Así, la inversión cambia la designación de \(S\) a \(R\). Manteniendo fijos los grupos verticales de la proyección de Fischer, el hidrógeno queda ahora a la izquierda y el sustituyente amino a la derecha.

Etapa 4: benzoilación. La amina secundaria reacciona con cloruro de benzoilo, O=C(Cl)c1ccccc1:

\[ \ce{CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + C6H5COCl -> CH3CH(N(Ar)C(=O)C6H5)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

La benzoilación sustituye el hidrógeno unido al nitrógeno por un grupo benzoilo y produce una amida terciaria. El carbono estereogénico no experimenta ninguna sustitución, por lo que su configuración sigue siendo \(R\).

Por tanto, la secuencia completa de configuraciones es

\[ \boxed{S \xrightarrow{\text{esterificación}} S \xrightarrow{\text{O-mesilación}} S \xrightarrow{\mathrm{S_N2}} R \xrightarrow{\text{N-benzoilación}} R}. \]

La solución se comprobó con la solución oficial.

IChO 1986 · 理论题 5

乳酸及其丙交酯和聚丙交酯，以及除草剂 Barnon

下载 PDFIChO 1986

蔗糖经细菌转化生成 (S)-(+)-2-羟基丙酸（L-(+)-乳酸），两个乳酸分子可形成环酯。这种丙交酯可聚合为用于外科手术的聚丙交酯。

5.1 给出 L-(+)-乳酸及其丙交酯的空间结构和 Fischer 投影式。

5.2 画出上述聚丙交酯的结构简图（至少含三个单元）。它具有何种立构规整性（等规、间规还是无规）？

5.3 画出由外消旋乳酸形成的各种异构丙交酯。标明手性中心的构型。

L-(+)-乳酸可用于制备防除野燕麦的除草剂 Barnon。在此合成过程中，先使 (+)-乳酸与 2-丙醇酯化，再用甲磺酰氯处理其羟基。随后，使所得产物与 3-氟-4-氯苯胺发生 \(\mathrm{S_N2}\) 反应，甲磺酸酯基以 \(\ce{CH3SO3^-}\) 的形式离去。最后用苯甲酰氯引入苯甲酰基。

5.4 画出各步连续反应产物的 Fischer 投影式。

题目译自官方英文原文。

答案

5.1 L-(+)-乳酸是 (S)-2-羟基丙酸，C[C@H](O)C(=O)O。其 Fischer 投影式中，\(\ce{CO2H}\) 在上，\(\ce{CH3}\) 在下，羟基在左，氢在右。其环状二酯为 L,L-丙交酯，即 (3S,6S)-3,6-二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮，C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O。
5.2 产物是等规聚(L-丙交酯)：每个立体中心碳原子的构型均为 \(S\)。含三个重复单元的片段为 *O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)*，其中 * 表示链的延续。
5.3 共有三种丙交酯立体异构体：上述构型为 \((3S,6S)\) 的 L,L-丙交酯；其对映异构体 D,D-丙交酯，即 (3R,6R)-3,6-二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮，C[C@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O；以及内消旋丙交酯，即 (3R,6S)-3,6-二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮，C[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O。\((3S,6R)\) 这一描述表示同一种内消旋化合物。
5.4 各步连续反应的产物为：

步骤	产物	立体化学 SMILES
1	(2S)-2-羟基丙酸异丙酯	`C[C@H](O)C(=O)OC(C)C`
2	(2S)-2-[(甲磺酰基)氧基]丙酸异丙酯	`C[C@H](OS(=O)(=O)C)C(=O)OC(C)C`
3	(2R)-2-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]丙酸异丙酯	`C[C@@H](Nc1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)OC(C)C`
4	Barnon，即 (2R)-2-[苯甲酰基(4-氯-3-氟苯基)氨基]丙酸异丙酯	`C[C@@H](N(c1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)c1ccccc1)C(=O)OC(C)C`

解答

5.1 — 乳酸及其丙交酯

以下所有 Fischer 投影式中，横向键均朝向观察者，纵向键均背向观察者。

L-(+)-乳酸的 Fischer 投影式为

\[ \begin{array}{ccc} & \ce{CO2H} &\\ & | &\\ \ce{HO} & \ce{-C-} & \ce{H}\\ & | &\\ & \ce{CH3} & \end{array} \]

因此，其四面体空间结构可由此投影式确定：羟基和氢朝向观察者，羧基和甲基背向观察者。

CIP 优先顺序为

\[ \ce{OH}>\ce{CO2H}>\ce{CH3}>\ce{H}. \]

羧基碳的优先级高于甲基碳，因为前者所连接原子的列表为氧、氧、氧，而后者为氢、氢、氢。考虑到氢朝向观察者，可确定其构型为上述 \(S\) 构型。

两个乳酸分子形成两个酯键，脱去两个水分子，O：

\[ \ce{2 CH3CH(OH)CO2H -> C6H8O4 + 2 H2O}. \]

产物是六元环状二酯 L,L-丙交酯。沿环依次编号如下

\[ \ce{O-C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)}, \]

以氧原子为 1 位起点，末端碳原子与该氧原子相连闭环。立体中心碳原子位于 3 位和 6 位。酯化反应保留其构型，得到 \((3S,6S)\)。

可按以下方法绘制精确的透视式：

画一个六边形，将 O1 置于顶端，并按顺时针方向编号。
C2 和 C5 上连有羰基氧。
在 C3 和 C6 处，均以背向观察者的虚楔线连接甲基，以朝向观察者的实楔线连接氢。

在这种画法中，两个甲基呈顺式。

绘制环状 Fischer 投影式时，将下列环路径自上而下竖直排列：

\[ \ce{C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)-O}. \]

用一条从外侧返回的键将底端氧原子与顶端羰基碳相连。在两个立体中心的十字交叉处，均将氢置于左侧，甲基置于右侧。这样，每个交叉点的上方均为羰基碳，下方均为酯氧，因此两个中心均为 \(S\) 构型。这种表示法确定了构型，但未指定某一具体的环构象。

5.2 — 聚丙交酯的结构与立构规整性

丙交酯开环形成聚酯主链

\[ \ce{...-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-...}. \]

这里明确画出了三个乳酰基重复单元。图中每个 \(\ce{CH(CH3)}\) 中心的构型均为 \(S\)，这也由“答案”中片段的 SMILES 编码所表示。

每个丙交酯提供两个乳酰基重复单元。忽略取决于引发剂的端基，配平后的重复单元化学计量关系为

\[ \ce{n C6H8O4 -> [-O-CH(CH3)-C(=O)-]_{2n}}. \]

常规开环聚合在酰基处断裂酯键，不在立体中心碳原子上发生取代。因此，构型保持不变，且此聚合步骤中不脱去小分子。

由于所有具有立体中心的重复单元均具有相同构型，该聚合物为等规聚合物。

5.3 — 由外消旋乳酸形成的丙交酯

外消旋乳酸含有等量的 \(S\) 构型乳酸和 D-(R)-乳酸，C[C@@H](O)C(=O)O。

将两种构型配对，可得到 \(SS\)、\(RR\)、\(SR\) 和 \(RS\)。环上的两个位置等价，因此 \(SR\) 和 \(RS\) 描述的是同一种内消旋化合物。由此共有三种不同的立体异构体。

采用 5.1 中规定的六边形编号和环状 Fischer 投影画法：

丙交酯	构型	透视式：C3、C6 处的甲基键	环状 Fischer 投影式：C3、C6 处的甲基位置
L,L-丙交酯	\((3S,6S)\)	均为虚楔线，背向观察者	右，右
D,D-丙交酯	\((3R,6R)\)	均为实楔线，朝向观察者	左，左
内消旋丙交酯	\((3R,6S)\)	实楔线，虚楔线	左，右

在每个中心处，氢均位于与甲基相对的位置。

\(SS\) 和 \(RR\) 化合物互为对映异构体。\(RS\) 化合物无手性，属于内消旋化合物，它与该对映异构体对中的每一个成员均互为非对映异构体。在上述六边形画法中，它的两个甲基呈反式。

各生成反应的缩合化学计量关系均与 5.1 中所给出的一致：两个乳酸分子生成一个丙交酯分子和两个水分子。

5.4 — Barnon 合成中的各步连续反应产物

令 \(\ce{Ar}\) 表示 4-氯-3-氟苯基，以与氮相连的碳原子为参照，氟位于 3 位，氯位于 4 位。

绘制每种产物的 Fischer 投影式时，将 \(\ce{CO2CH(CH3)2}\) 置于顶端，\(\ce{CH3}\) 置于底端。横向取代基如下：

产物	左侧	右侧	构型
乳酸异丙酯	\(\ce{OH}\)	\(\ce{H}\)	\(S\)
其甲磺酸酯	\(\ce{CH3SO2O}\)，通过氧原子相连	\(\ce{H}\)	\(S\)
苯胺取代产物	\(\ce{H}\)	\(\ce{NHAr}\)，通过氮原子相连	\(R\)
N-苯甲酰化产物 Barnon	\(\ce{H}\)	\(\ce{N(Ar)C(=O)C6H5}\)，通过氮原子相连	\(R\)

以下配平的方程式明确列出了相应当量的酸；题目未指定用于吸收酸的碱。

步骤 1：酯化。 与 2-丙醇 CC(O)C 反应，生成 \(S\)-乳酸异丙酯：

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2H + (CH3)2CHOH <=> CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + H2O}. \]

反应发生在羧基上。立体中心碳原子上的键均未被替换，因此其构型保持为 \(S\)。

步骤 2：甲磺酰化。 醇与甲磺酰氯 CS(=O)(=O)Cl 反应：

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + CH3SO2Cl -> CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

形式上的酸性副产物为氯化氢，Cl。

羟基氧与硫形成化学键；氧与立体中心碳原子之间原有的键保持完整。因此，构型保留为 \(S\)。

步骤 3：亲核取代。 亲核试剂是 4-氯-3-氟苯胺，Nc1cc(F)c(Cl)cc1。其氮原子从离去基团的相反一侧进攻立体中心碳原子：

\[ \ce{CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + ArNH2 -> CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + CH3SO3^- + H+}. \]

离去基团为甲磺酸根，CS(=O)(=O)[O-]。氢离子 [H+] 在形式上表示取代后氮原子的去质子化。

背面进攻导致 Walden 翻转。在底物和产物中，杂原子取代基均具有最高优先级，其后依次为酯羰基碳、甲基和氢。因此，构型翻转使构型标记由 \(S\) 变为 \(R\)。保持 Fischer 投影式的纵向基团不变，此时氢位于左侧，氨基取代基位于右侧。

步骤 4：苯甲酰化。 仲胺与苯甲酰氯 O=C(Cl)c1ccccc1 反应：

\[ \ce{CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + C6H5COCl -> CH3CH(N(Ar)C(=O)C6H5)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

苯甲酰化以苯甲酰基替换氮上连接的氢，生成叔酰胺。立体中心碳原子未发生取代，因此其构型保持为 \(R\)。

因此，完整的构型变化序列为

\[ \boxed{S \xrightarrow{\text{酯化}} S \xrightarrow{\text{O-甲磺酰化}} S \xrightarrow{\mathrm{S_N2}} R \xrightarrow{\text{N-苯甲酰化}} R}. \]

解答已与官方解答核对。

IChO 1986 · Теоретическая задача 5

Молочная кислота, её дилактид и полилактид, а также гербицид Barnon

Скачать PDFIChO 1986

Бактериальное превращение сахарозы приводит к образованию (S)-(+)-2-гидроксипропановой кислоты (L-(+)-молочной кислоты), две молекулы которой образуют циклический сложный эфир. Этот дилактид можно полимеризовать с получением полилактида, который используется в хирургии.

5.1 Приведите пространственные структуры и проекции Фишера L-(+)-молочной кислоты и её дилактида.

5.2 Изобразите структуру рассмотренного выше полилактида (не менее трёх звеньев). Какова его тактичность (изо-, синдио- или атактическая)?

5.3 Изобразите изомерные дилактиды, образующиеся из рацемической молочной кислоты. Укажите конфигурацию хиральных центров.

L-(+)-Молочная кислота используется для получения гербицида Barnon, применяемого против овсюга. При этом (+)-молочную кислоту этерифицируют пропан-2-олом, а затем гидроксильную группу обрабатывают метансульфонилхлоридом. Полученный продукт далее вводят в реакцию \(\mathrm{S_N2}\) с 3-фтор-4-хлорфениламином, в которой метансульфонатная группа отщепляется в виде \(\ce{CH3SO3^-}\). Наконец, с помощью бензоилхлорида вводят бензоильную группу.

5.4 Изобразите проекции Фишера последовательно образующихся продуктов реакций.

Условие переведено с официального английского текста.

Ответы

5.1 L-(+)-Молочная кислота — это (S)-2-гидроксипропановая кислота, C[C@H](O)C(=O)O. В её проекции Фишера \(\ce{CO2H}\) находится сверху, \(\ce{CH3}\) — снизу, гидроксил — слева, а водород — справа. Её циклический диэфир — L,L-лактид, (3S,6S)-3,6-диметил-1,4-диоксан-2,5-дион, C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O.
5.2 Продукт представляет собой изотактический поли(L-лактид): каждый стереогенный атом углерода имеет конфигурацию \(S\). Фрагмент из трёх повторяющихся звеньев имеет вид *O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)*, где * обозначает продолжение цепи.
5.3 Существуют три стереоизомерных лактида: приведённый выше L,L-лактид, \((3S,6S)\); его энантиомер D,D-лактид, (3R,6R)-3,6-диметил-1,4-диоксан-2,5-дион, C[C@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O; и мезо-лактид, (3R,6S)-3,6-диметил-1,4-диоксан-2,5-дион, C[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O. Обозначение \((3S,6R)\) соответствует тому же мезо-соединению.
5.4 Последовательно образуются следующие продукты:

Стадия	Продукт	Стереохимическая запись SMILES
1	Изопропиловый эфир (2S)-2-гидроксипропановой кислоты	`C[C@H](O)C(=O)OC(C)C`
2	Изопропиловый эфир (2S)-2-[(метилсульфонил)окси]пропановой кислоты	`C[C@H](OS(=O)(=O)C)C(=O)OC(C)C`
3	Изопропиловый эфир (2R)-2-[(4-хлор-3-фторфенил)амино]пропановой кислоты	`C[C@@H](Nc1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)OC(C)C`
4	Barnon, изопропиловый эфир (2R)-2-[бензоил(4-хлор-3-фторфенил)амино]пропановой кислоты	`C[C@@H](N(c1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)c1ccccc1)C(=O)OC(C)C`

Решение

5.1 — Молочная кислота и её дилактид

Во всех приведённых ниже проекциях Фишера горизонтальные связи направлены к наблюдателю, а вертикальные — от наблюдателя.

Проекция Фишера L-(+)-молочной кислоты имеет вид

\[ \begin{array}{ccc} & \ce{CO2H} &\\ & | &\\ \ce{HO} & \ce{-C-} & \ce{H}\\ & | &\\ & \ce{CH3} & \end{array} \]

Таким образом, её тетраэдрическая пространственная структура задаётся направленными к наблюдателю гидроксилом и водородом, тогда как карбоксильная и метильная группы в этой проекции направлены от наблюдателя.

Порядок старшинства по правилам CIP:

\[ \ce{OH}>\ce{CO2H}>\ce{CH3}>\ce{H}. \]

Карбоксильный атом углерода старше метильного, поскольку список связанных с ним атомов — кислород, кислород, кислород, тогда как у метильного атома углерода это водород, водород, водород. С учётом того, что водород направлен к наблюдателю, получаем указанную конфигурацию \(S\).

Две молекулы молочной кислоты образуют две сложноэфирные связи с отщеплением двух молекул воды, O:

\[ \ce{2 CH3CH(OH)CO2H -> C6H8O4 + 2 H2O}. \]

Продукт представляет собой шестичленный циклический диэфир L,L-лактид. Последовательно пронумеруем атомы его кольца:

\[ \ce{O-C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)}, \]

начиная с кислорода в положении 1 и замыкая связь от последнего атома углерода к этому атому кислорода. Стереогенные атомы углерода находятся в положениях 3 и 6. При этерификации их конфигурации сохраняются, что даёт \((3S,6S)\).

Точное перспективное изображение можно построить следующим образом:

Нарисуйте шестиугольник с O1 в верхней вершине и пронумеруйте атомы по часовой стрелке.
При C2 и C5 находятся карбонильные атомы кислорода.
При обоих атомах, C3 и C6, изобразите связь с метилом штриховым клином, направленным от наблюдателя, а связь с водородом — сплошным клином, направленным к наблюдателю.

При таком способе изображения две метильные группы находятся в цис-положении.

Для циклической проекции Фишера запишите следующую последовательность атомов кольца вертикально сверху вниз:

\[ \ce{C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)-O}. \]

Соедините нижний атом кислорода с верхним карбонильным атомом углерода внешней замыкающей связью. На обоих стереогенных перекрестиях расположите водород слева, а метил справа. Тогда у каждого перекрестия сверху будет карбонильный атом углерода, а снизу — сложноэфирный атом кислорода, что даёт конфигурацию \(S\) у обоих центров. Это задаёт конфигурацию без указания конкретной конформации кольца.

5.2 — Структура и тактичность полилактида

Раскрытие лактидных колец приводит к образованию полиэфирной основной цепи

\[ \ce{...-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-...}. \]

Здесь явно показаны три повторяющихся лактильных звена. Каждый изображённый центр \(\ce{CH(CH3)}\) имеет конфигурацию \(S\), что отражено в записи SMILES фрагмента в разделе «Ответы».

Каждая молекула лактида даёт два повторяющихся лактильных звена. Если не учитывать концевые группы, зависящие от инициатора, сбалансированное стехиометрическое уравнение для повторяющихся звеньев имеет вид

\[ \ce{n C6H8O4 -> [-O-CH(CH3)-C(=O)-]_{2n}}. \]

При обычной полимеризации с раскрытием цикла разрывается сложноэфирная связь у ацильной группы, без замещения при стереогенном атоме углерода. Поэтому конфигурации сохраняются, и на этой стадии полимеризации не отщепляется никакая низкомолекулярная молекула.

Поскольку все стереогенные повторяющиеся звенья имеют одинаковую конфигурацию, полимер является изотактическим.

5.3 — Лактиды из рацемической молочной кислоты

Рацемическая молочная кислота содержит равные количества кислоты с конфигурацией \(S\) и D-(R)-молочной кислоты, C[C@@H](O)C(=O)O.

Попарное сочетание двух конфигураций даёт \(SS\), \(RR\), \(SR\) и \(RS\). Два положения в кольце эквивалентны, поэтому \(SR\) и \(RS\) описывают одно мезо-соединение. Следовательно, существуют три различных стереоизомера.

Используя пронумерованный шестиугольник и способ построения циклической проекции Фишера, указанные в 5.1, получаем:

Лактид	Конфигурация	Перспективное изображение: связи с метилом при C3, C6	Циклическая проекция Фишера: положения метила при C3, C6
L,L-Лактид	\((3S,6S)\)	Оба клина штриховые, от наблюдателя	Справа, справа
D,D-Лактид	\((3R,6R)\)	Оба клина сплошные, к наблюдателю	Слева, слева
мезо-Лактид	\((3R,6S)\)	Сплошной клин, штриховой клин	Слева, справа

У каждого центра водород занимает положение, противоположное метилу.

Соединения \(SS\) и \(RR\) являются энантиомерами. Соединение \(RS\) ахирально и представляет собой мезо-форму, а также является диастереомером каждого из членов энантиомерной пары. При указанном способе изображения шестиугольника две его метильные группы находятся в транс-положении.

Каждая реакция образования имеет стехиометрию конденсации, приведённую в 5.1: две молекулы молочной кислоты дают одну молекулу лактида и две молекулы воды.

5.4 — Последовательно образующиеся продукты синтеза Barnon

Пусть \(\ce{Ar}\) обозначает 4-хлор-3-фторфенильную группу, в которой фтор находится в положении 3, а хлор — в положении 4 относительно атома углерода, связанного с азотом.

Для каждого продукта изобразите проекцию Фишера с \(\ce{CO2CH(CH3)2}\) сверху и \(\ce{CH3}\) снизу. Горизонтальные заместители:

Продукт	Слева	Справа	Конфигурация
Изопропиллактат	\(\ce{OH}\)	\(\ce{H}\)	\(S\)
Его метансульфонатный эфир	\(\ce{CH3SO2O}\), связанная через кислород	\(\ce{H}\)	\(S\)
Продукт замещения анилином	\(\ce{H}\)	\(\ce{NHAr}\), связанная через азот	\(R\)
N-Бензоилированный продукт, Barnon	\(\ce{H}\)	\(\ce{N(Ar)C(=O)C6H5}\), связанная через азот	\(R\)

В приведённых ниже сбалансированных уравнениях явно показаны эквиваленты кислоты; в условии задачи не указано основание, связывающее кислоту.

Стадия 1: этерификация. Реакция с пропан-2-олом, CC(O)C, даёт изопропиловый эфир \(S\)-молочной кислоты:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2H + (CH3)2CHOH <=> CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + H2O}. \]

Реакция протекает по карбоксильной группе. Ни одна связь при стереогенном атоме углерода не замещается, поэтому его конфигурация остаётся \(S\).

Стадия 2: метансульфонилирование. Спирт реагирует с метансульфонилхлоридом, CS(=O)(=O)Cl:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + CH3SO2Cl -> CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

Формально кислотным побочным продуктом является хлороводород, Cl.

Гидроксильный атом кислорода образует связь с серой; исходная связь между кислородом и стереогенным атомом углерода остаётся неизменной. Поэтому конфигурация сохраняется: \(S\).

Стадия 3: нуклеофильное замещение. Нуклеофилом служит 4-хлор-3-фторанилин, Nc1cc(F)c(Cl)cc1. Его атом азота атакует стереогенный атом углерода со стороны, противоположной уходящей группе:

\[ \ce{CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + ArNH2 -> CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + CH3SO3^- + H+}. \]

Уходящая группа — метансульфонат, CS(=O)(=O)[O-]. Ион водорода, [H+], формально учитывает депротонирование азота после замещения.

Атака с тыльной стороны приводит к вальденовскому обращению. Как в субстрате, так и в продукте заместитель с гетероатомом имеет наивысшее старшинство, за ним следуют карбонильный атом углерода сложноэфирной группы, метил и водород. Таким образом, обращение конфигурации изменяет обозначение с \(S\) на \(R\). Если вертикальные группы в проекции Фишера оставить на своих местах, водород теперь находится слева, а аминозаместитель — справа.

Стадия 4: бензоилирование. Вторичный амин реагирует с бензоилхлоридом, O=C(Cl)c1ccccc1:

\[ \ce{CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + C6H5COCl -> CH3CH(N(Ar)C(=O)C6H5)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

При бензоилировании связанный с азотом водород замещается бензоильной группой с образованием третичного амида. При стереогенном атоме углерода замещения не происходит, поэтому его конфигурация остаётся \(R\).

Таким образом, полная последовательность конфигураций имеет вид

\[ \boxed{S \xrightarrow{\text{этерификация}} S \xrightarrow{\text{O-мезилирование}} S \xrightarrow{\mathrm{S_N2}} R \xrightarrow{\text{N-бензоилирование}} R}. \]

Решение проверено по официальному решению.

IChO 1986 · مسألة نظرية 5

حمض اللاكتيك وثنائي اللاكتيد وبولي اللاكتيد المشتقان منه، ومبيد الأعشاب Barnon

تنزيل PDFIChO 1986

يؤدي التحويل البكتيري للسكروز إلى حمض (S)-(+)-2-هيدروكسي بروبانويك (حمض L-(+)-اللاكتيك)، الذي يُكوِّن إسترًا حلقيًا من جزيئين. ويمكن بلمرة ثنائي اللاكتيد هذا إلى بولي اللاكتيد، الذي يُستخدم في الجراحة.

5.1 أعطِ البنى الفراغية وإسقاط فيشر لحمض L-(+)-اللاكتيك وثنائي اللاكتيد المشتق منه.

5.2 ارسم بنية بولي اللاكتيد المذكور أعلاه (ثلاث وحدات على الأقل). ما انتظامه الفراغي (متماثل الترتيب، أم متناوب الترتيب، أم عشوائي الترتيب)؟

5.3 ارسم ثنائيات اللاكتيد المتماكبة المتكوِّنة من حمض اللاكتيك الراسيمي. بيِّن التشكيل المطلق للمراكز الكيرالية.

يُستخدم حمض L-(+)-اللاكتيك لتحضير مبيد الأعشاب Barnon الذي يُستخدم لمكافحة الشوفان البري. وفي هذه الحالة يُؤستر حمض (+)-اللاكتيك باستخدام 2-بروبانول، ثم تُعالَج مجموعة الهيدروكسيل بكلوريد الميثان سلفونيل. ثم يُخضع الناتج لتفاعل \(\mathrm{S_N2}\) مع 3-فلورو-4-كلورو فينيل أمين، حيث تغادر مجموعة الميثان سلفونات على هيئة \(\ce{CH3SO3^-}\). وأخيرًا تُدخَل مجموعة بنزويل بمساعدة كلوريد البنزويل.

5.4 ارسم إسقاط فيشر لمختلف نواتج التفاعل المتتالية.

نص المسألة مترجم عن النص الإنجليزي الرسمي.

الإجابات

5.1 حمض L-(+)-اللاكتيك هو حمض (S)-2-هيدروكسي بروبانويك، C[C@H](O)C(=O)O. في إسقاط فيشر له، تقع \(\ce{CO2H}\) في الأعلى، و\(\ce{CH3}\) في الأسفل، والهيدروكسيل على اليسار، والهيدروجين على اليمين. وثنائي الإستر الحلقي المشتق منه هو L,L-لاكتيد، (3S,6S)-3,6-ثنائي ميثيل-1,4-ديوكسان-2,5-ديون، C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O.
5.2 الناتج هو بولي(L-لاكتيد) متماثل الترتيب: لكل ذرة كربون مولِّدة للتصاوغ الفراغي التشكيل المطلق \(S\). وقطعة تتألف من ثلاث وحدات متكررة هي *O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)*، حيث تدل * على استمرار السلسلة.
5.3 توجد ثلاثة لاكتيدات متماكبة فراغيًا: L,L-لاكتيد، \((3S,6S)\)، الوارد أعلاه؛ ومتماكبه المرآتي D,D-لاكتيد، (3R,6R)-3,6-ثنائي ميثيل-1,4-ديوكسان-2,5-ديون، C[C@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O؛ وميزو-لاكتيد، (3R,6S)-3,6-ثنائي ميثيل-1,4-ديوكسان-2,5-ديون، C[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)OC1=O. ويمثل الوصف \((3S,6R)\) مركب الميزو نفسه.
5.4 النواتج المتتالية هي:

الخطوة	الناتج	تمثيل SMILES الكيميائي الفراغي
1	(2S)-2-هيدروكسي بروبانوات الأيزوبروبيل	`C[C@H](O)C(=O)OC(C)C`
2	(2S)-2-[(ميثيل سلفونيل)أوكسي]بروبانوات الأيزوبروبيل	`C[C@H](OS(=O)(=O)C)C(=O)OC(C)C`
3	(2R)-2-[(4-كلورو-3-فلورو فينيل)أمينو]بروبانوات الأيزوبروبيل	`C[C@@H](Nc1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)OC(C)C`
4	Barnon، (2R)-2-[بنزويل(4-كلورو-3-فلورو فينيل)أمينو]بروبانوات الأيزوبروبيل	`C[C@@H](N(c1cc(F)c(Cl)cc1)C(=O)c1ccccc1)C(=O)OC(C)C`

الحل

5.1 — حمض اللاكتيك وثنائي اللاكتيد المشتق منه

في كل إسقاط فيشر أدناه، تتجه الروابط الأفقية نحو الناظر، وتتجه الروابط الرأسية بعيدًا عنه.

إسقاط فيشر لحمض L-(+)-اللاكتيك هو

\[ \begin{array}{ccc} & \ce{CO2H} &\\ & | &\\ \ce{HO} & \ce{-C-} & \ce{H}\\ & | &\\ & \ce{CH3} & \end{array} \]

وعليه، تتحدد بنيته الفراغية رباعية السطوح باتجاه الهيدروكسيل والهيدروجين نحو الناظر، واتجاه الكربوكسيل والميثيل بعيدًا عنه في هذا الإسقاط.

ترتيب الأولوية وفق قواعد CIP هو

\[ \ce{OH}>\ce{CO2H}>\ce{CH3}>\ce{H}. \]

تتقدم ذرة كربون الكربوكسيل على ذرة كربون الميثيل في الأولوية لأن قائمة الذرات المرتبطة بها هي أكسجين، وأكسجين، وأكسجين، بينما قائمة الميثيل هي هيدروجين، وهيدروجين، وهيدروجين. وبأخذ اتجاه الهيدروجين نحو الناظر في الحسبان، نحصل على التشكيل المطلق \(S\) المذكور.

يُكوِّن جزيئان من حمض اللاكتيك رابطتين إستريتين، مع فقد جزيئين من الماء، O:

\[ \ce{2 CH3CH(OH)CO2H -> C6H8O4 + 2 H2O}. \]

الناتج هو ثنائي الإستر الحلقي سداسي الأعضاء L,L-لاكتيد. رقِّم حلقته بالتتابع كما يلي

\[ \ce{O-C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)}, \]

بدءًا بالأكسجين في الموضع 1، مع إغلاق الحلقة بربط ذرة الكربون الأخيرة بذرة الأكسجين تلك. تقع ذرتا الكربون المولِّدتان للتصاوغ الفراغي في الموضعين 3 و6. وتحافظ الأسترة على تشكيلهما المطلق، فتعطي \((3S,6S)\).

يمكن إنشاء رسم منظوري دقيق كما يلي:

ارسم شكلًا سداسيًا تكون فيه O1 في الأعلى، ورقِّم باتجاه عقارب الساعة.
تحمل C2 وC5 ذرتَي أكسجين الكربونيل.
عند كل من C3 وC6، ارسم الميثيل على إسفين متقطع يتجه بعيدًا عن الناظر، والهيدروجين على إسفين ممتلئ يتجه نحوه.

وفق هذا الاصطلاح، تكون مجموعتا الميثيل في الوضع مقرون (cis).

لرسم إسقاط فيشر حلقي، اكتب المسار الحلقي الآتي رأسيًا، من الأعلى إلى الأسفل:

\[ \ce{C(=O)-CH(CH3)-O-C(=O)-CH(CH3)-O}. \]

صِل ذرة الأكسجين السفلية بذرة كربون الكربونيل العلوية برابطة عودة خارجية. وعند كلا التقاطعين المولِّدين للتصاوغ الفراغي، ضع الهيدروجين على اليسار والميثيل على اليمين. وعندئذ يكون فوق كل تقاطع كربون كربونيل وتحته أكسجين إستر، مما يعطي التشكيل \(S\) عند كلا المركزين. وهذا يحدد التشكيل المطلق من دون تعيين هيئة توافقية معينة للحلقة.

5.2 — بنية بولي اللاكتيد وانتظامه الفراغي

ينتج عن فتح حلقات اللاكتيد الهيكل الرئيس للبولي إستر

\[ \ce{...-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH(CH3)-C(=O)-...}. \]

يُظهر هذا بوضوح ثلاث وحدات لاكتيل متكررة. ولكل مركز \(\ce{CH(CH3)}\) ظاهر التشكيل المطلق \(S\)، كما هو مُرمَّز في تمثيل SMILES للقطعة في قسم الإجابات.

يوفر كل لاكتيد وحدتي لاكتيل متكررتين. وبإهمال المجموعات الطرفية التي تعتمد على البادئ، تكون الستوكيومترية الموزونة للوحدات المتكررة

\[ \ce{n C6H8O4 -> [-O-CH(CH3)-C(=O)-]_{2n}}. \]

تشطر البلمرة المعتادة بفتح الحلقة رابطة إسترية عند مجموعة الأسيل من دون استبدال عند ذرة كربون مولِّدة للتصاوغ الفراغي. وهكذا تُحفَظ التشكيلات المطلقة، ولا يُفقَد أي جزيء صغير خلال خطوة البلمرة هذه.

ولأن جميع الوحدات المتكررة المولِّدة للتصاوغ الفراغي لها التشكيل المطلق نفسه، فإن البوليمر متماثل الترتيب.

5.3 — اللاكتيدات الناتجة من حمض اللاكتيك الراسيمي

يحتوي حمض اللاكتيك الراسيمي على كميتين متساويتين من الحمض ذي التشكيل \(S\) وحمض D-(R)-اللاكتيك، C[C@@H](O)C(=O)O.

يعطي اقتران التشكيلين \(SS\)، و\(RR\)، و\(SR\)، و\(RS\). والموضعان في الحلقة متكافئان، لذا يصف \(SR\) و\(RS\) مركب ميزو واحدًا. وبناءً على ذلك، توجد ثلاثة متماكبات فراغية متميزة.

باستخدام الشكل السداسي المرقَّم واصطلاح فيشر الحلقي المحدَّدين في 5.1:

اللاكتيد	التشكيل المطلق	المنظور: رابطتا الميثيل عند C3 وC6	إسقاط فيشر الحلقي: موضعا الميثيل عند C3 وC6
L,L-لاكتيد	\((3S,6S)\)	إسفينان متقطعان، بعيدًا عن الناظر	يمين، يمين
D,D-لاكتيد	\((3R,6R)\)	إسفينان ممتلئان، نحو الناظر	يسار، يسار
ميزو-لاكتيد	\((3R,6S)\)	إسفين ممتلئ، إسفين متقطع	يسار، يمين

عند كل مركز، يشغل الهيدروجين الموضع المقابل للميثيل.

المركبان \(SS\) و\(RR\) متماكبان مرآتيان. والمركب \(RS\) غير كيرالي ومن نوع ميزو، وهو متماكب فراغي غير مرآتي لكل فرد من الزوج المرآتي. وتكون مجموعتا الميثيل فيه في الوضع مفروق (trans) وفق اصطلاح الشكل السداسي المذكور.

لكل تفاعل تكوين ستوكيومترية التكاثف الواردة في 5.1: يعطي جزيئان من حمض اللاكتيك جزيئًا واحدًا من اللاكتيد وجزيئين من الماء.

5.4 — النواتج المتتالية في اصطناع Barnon

لتدل \(\ce{Ar}\) على مجموعة 4-كلورو-3-فلورو فينيل، حيث يقع الفلور في الموضع 3 والكلور في الموضع 4 بالنسبة إلى ذرة الكربون المرتبطة بالنيتروجين.

لكل ناتج، ارسم إسقاط فيشر مع وضع \(\ce{CO2CH(CH3)2}\) في الأعلى و\(\ce{CH3}\) في الأسفل. وتكون المستبدلات الأفقية كما يلي:

الناتج	اليسار	اليمين	التشكيل المطلق
لاكتات الأيزوبروبيل	\(\ce{OH}\)	\(\ce{H}\)	\(S\)
إستر الميثان سلفونات المشتق منه	\(\ce{CH3SO2O}\)، مرتبط عبر الأكسجين	\(\ce{H}\)	\(S\)
ناتج الاستبدال بالأنيلين	\(\ce{H}\)	\(\ce{NHAr}\)، مرتبط عبر النيتروجين	\(R\)
الناتج المبنزول عند N، وهو Barnon	\(\ce{H}\)	\(\ce{N(Ar)C(=O)C6H5}\)، مرتبط عبر النيتروجين	\(R\)

تُظهر المعادلات الموزونة أدناه المكافئات الحمضية صراحةً؛ إذ لا تحدد المسألة قاعدةً مستقبِلةً للحمض.

الخطوة 1: الأسترة. يعطي التفاعل مع بروبان-2-ول، CC(O)C، \(S\)-لاكتات الأيزوبروبيل:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2H + (CH3)2CHOH <=> CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + H2O}. \]

يحدث التفاعل عند مجموعة الكربوكسيل. ولا تُستبدَل أي رابطة عند ذرة الكربون المولِّدة للتصاوغ الفراغي، لذلك يبقى تشكيلها المطلق \(S\).

الخطوة 2: إدخال مجموعة الميثان سلفونيل. يتفاعل الكحول مع كلوريد الميثان سلفونيل، CS(=O)(=O)Cl:

\[ \ce{CH3CH(OH)CO2CH(CH3)2 + CH3SO2Cl -> CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

الناتج الجانبي الحمضي الصوري هو كلوريد الهيدروجين، Cl.

تُكوِّن ذرة أكسجين الهيدروكسيل رابطةً مع الكبريت؛ وتبقى الرابطة الأصلية بين الأكسجين وذرة الكربون المولِّدة للتصاوغ الفراغي سليمة. ولذلك يُحفَظ التشكيل المطلق: \(S\).

الخطوة 3: الاستبدال النوكليوفيلي. النوكليوفيل هو 4-كلورو-3-فلورو أنيلين، Nc1cc(F)c(Cl)cc1. وتهاجم ذرة النيتروجين فيه ذرة الكربون المولِّدة للتصاوغ الفراغي من الجانب المقابل للمجموعة المغادرة:

\[ \ce{CH3CH(OSO2CH3)CO2CH(CH3)2 + ArNH2 -> CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + CH3SO3^- + H+}. \]

المجموعة المغادرة هي الميثان سلفونات، CS(=O)(=O)[O-]. ويمثل أيون الهيدروجين، [H+]، صوريًا نزع البروتون من النيتروجين بعد الاستبدال.

يؤدي الهجوم من الخلف إلى انقلاب فالدن. وفي كل من الركيزة والناتج، تكون للمستبدَل ذي الذرة المتغايرة الأولوية الأعلى، تليه ذرة كربون كربونيل الإستر، ثم الميثيل، ثم الهيدروجين. وهكذا يغيِّر الانقلاب التعيين من \(S\) إلى \(R\). ومع تثبيت المجموعات الرأسية في إسقاط فيشر، يصبح الهيدروجين الآن على اليسار ومستبدَل الأمينو على اليمين.

الخطوة 4: البنزولة. يتفاعل الأمين الثانوي مع كلوريد البنزويل، O=C(Cl)c1ccccc1:

\[ \ce{CH3CH(NHAr)CO2CH(CH3)2 + C6H5COCl -> CH3CH(N(Ar)C(=O)C6H5)CO2CH(CH3)2 + HCl}. \]

تستبدل البنزولة الهيدروجين المرتبط بالنيتروجين بمجموعة بنزويل، فتنتج أميدًا ثالثيًا. ولا يحدث أي استبدال عند ذرة الكربون المولِّدة للتصاوغ الفراغي، لذلك يبقى تشكيلها المطلق \(R\).

وعليه، يكون التسلسل الكامل للتشكيلات المطلقة

\[ \boxed{S \xrightarrow{\text{الأسترة}} S \xrightarrow{\text{المَسْيَلة عند O}} S \xrightarrow{\mathrm{S_N2}} R \xrightarrow{\text{البنزولة عند N}} R}. \]

تمت مراجعة الحل بمقارنته بالحل الرسمي.