Part I.

The local anesthetic bupivacaine (marketed as Marcaine) is on the World Health Organization List of Essential Medicines. Although the drug is currently used as a racemic mixture, it was demonstrated that one enantiomer of bupivacaine, levobupivacaine, is less cardiotoxic and, therefore, safer than the racemate. Levobupivacaine can be synthesized from the natural amino acid L-lysine.

L-Lysine hydrochloride

9.1 Assign the absolute configuration of the stereogenic center in L-lysine hydrochloride and justify your answer by classifying the substituents in order of their priority.

Configuration: ☐ \(R\)  ☐ \(S\)

Priority \(1 > 2 > 3 > 4\):

9.2 The prefix L in L-lysine refers to relative configuration. Choose all correct statements:

• ☐ Natural L-amino acids are levorotatory.
• ☐ Natural L-amino acids can be levorotatory or dextrorotatory.
• ☐ All natural L-amino acids are \((S)\).
• ☐ All natural L-amino acids are \((R)\).

Often, we want only one of the amino groups in L-lysine to react. A \(\ce{Cu^2+}\) salt with excess aqueous hydroxide can selectively mask the reactivity of one of the amino groups. After the complex is formed, only the non-complexed \(\ce{NH2}\) group is available to react.

9.3 Considering that L-lysine acts as a bidentate ligand and that two L-lysines coordinate to one \(\ce{Cu^2+}\) ion in the presence of aqueous hydroxide, draw the structure of the intermediate complex.

Fortunately, in the synthesis of levobupivacaine shown below, the same amino group reacts even without \(\ce{Cu^2+}\) salt.

From this point on, you can use the abbreviations proposed in the scheme above.

9.4 Draw the structure of compound A, including the appropriate stereochemistry.

9.5 Transformation of L-lysine into A is (choose proper answer(s)):

• ☐ an enantioselective reaction
• ☐ an enantiospecific reaction
• ☐ a regioselective reaction

9.6 Draw the structures of compounds B – F, including the appropriate stereochemistry.

9.7 What is the role of DCC in the transformation C → D? Tick relevant boxes.

• ☐ Protecting group for the amino group.
• ☐ Protecting group for the hydroxy group.
• ☐ Activating agent for the amide bond formation.

9.8 TsCl is used in the synthesis to enable (tick relevant boxes):

• ☐ Nucleophilic substitution of an amino group.
• ☐ Electrophilic substitution of an amino group.
• ☐ Nucleophilic substitution of a hydroxy group.
• ☐ Electrophilic substitution of a hydroxy group.

9.9 Mark all possible reagents which could be used as reagent H:

9.10 Draw the structure of levobupivacaine, including the appropriate stereochemistry.

Part II.

The synthesis of levobupivacaine requires the use of enantiomerically pure L-lysine. A common method to confirm the enantiomeric purity of aminoacids is their transformation into amide using Mosher's acid (see the structure of the \((S)\) isomer below).

\((S)\)-Mosher's acid

9.11 Draw the structure of the amide formed when the \(\alpha\)-amino group of L-lysine is derivatized with \((S)\)-Mosher's acid. Clearly show the stereochemistry of each chiral center.

9.12 How many products will be formed from racemic lysine and \((S)\)-Mosher's acid (consider that only the \(\alpha\)-amino group of lysine is derivatized)? Tick relevant boxes.

• ☐ Two diastereoisomers.
• ☐ Four diastereoisomers.
• ☐ A racemic mixture of two enantiomers.
• ☐ Four compounds: two enantiomers and two diastereoisomers.

9.13 Choose the method(s) which can be used to quantitatively determine the enantiomeric purity of lysine after its derivatization with \((S)\)-Mosher's acid. Tick the relevant boxes:

• ☐ NMR spectroscopy
• ☐ Liquid chromatography
• ☐ NMR spectroscopy
• ☐ Liquid chromatography

Official English text of the problem.

Teil I.

Das Lokalanästhetikum Bupivacain (unter dem Handelsnamen Marcaine erhältlich) steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Obwohl der Wirkstoff derzeit als racemisches Gemisch verwendet wird, wurde gezeigt, dass ein Enantiomer von Bupivacain, Levobupivacain, weniger kardiotoxisch und damit sicherer als das Racemat ist. Levobupivacain kann aus der natürlichen Aminosäure L-Lysin synthetisiert werden.

L-Lysinhydrochlorid

9.1 Bestimmen Sie die absolute Konfiguration des stereogenen Zentrums in L-Lysinhydrochlorid und begründen Sie Ihre Antwort, indem Sie die Substituenten nach ihrer Priorität ordnen.

Konfiguration: ☐ \(R\)  ☐ \(S\)

Priorität \(1 > 2 > 3 > 4\):

9.2 Das Präfix L in L-Lysin bezeichnet die relative Konfiguration. Wählen Sie alle richtigen Aussagen aus:

• ☐ Natürliche L-Aminosäuren sind linksdrehend.
• ☐ Natürliche L-Aminosäuren können linksdrehend oder rechtsdrehend sein.
• ☐ Alle natürlichen L-Aminosäuren sind \((S)\).
• ☐ Alle natürlichen L-Aminosäuren sind \((R)\).

Häufig soll nur eine der Aminogruppen in L-Lysin reagieren. Ein \(\ce{Cu^2+}\)-Salz mit überschüssigem Hydroxid in wässriger Lösung kann die Reaktivität einer der Aminogruppen selektiv maskieren. Nach der Komplexbildung steht nur die nicht komplexierte \(\ce{NH2}\)-Gruppe für eine Reaktion zur Verfügung.

9.3 Zeichnen Sie die Struktur des intermediären Komplexes unter Berücksichtigung der Tatsache, dass L-Lysin als zweizähniger Ligand wirkt und dass in Gegenwart von wässriger Hydroxidlösung zwei L-Lysin-Moleküle an ein \(\ce{Cu^2+}\)-Ion koordinieren.

Glücklicherweise reagiert bei der unten dargestellten Synthese von Levobupivacain dieselbe Aminogruppe auch ohne \(\ce{Cu^2+}\)-Salz.

Ab hier können Sie die im obigen Schema vorgeschlagenen Abkürzungen verwenden.

9.4 Zeichnen Sie die Struktur der Verbindung A mit der entsprechenden Stereochemie.

9.5 Die Umwandlung von L-Lysin in A ist (wählen Sie die richtige(n) Antwort(en) aus):

• ☐ eine enantioselektive Reaktion
• ☐ eine enantiospezifische Reaktion
• ☐ eine regioselektive Reaktion

9.6 Zeichnen Sie die Strukturen der Verbindungen B – F mit der entsprechenden Stereochemie.

9.7 Welche Rolle spielt DCC bei der Umwandlung C → D? Kreuzen Sie die zutreffenden Kästchen an.

• ☐ Schutzgruppe für die Aminogruppe.
• ☐ Schutzgruppe für die Hydroxygruppe.
• ☐ Aktivierungsreagenz für die Bildung der Amidbindung.

9.8 TsCl wird in der Synthese verwendet, um Folgendes zu ermöglichen (kreuzen Sie die zutreffenden Kästchen an):

• ☐ Nukleophile Substitution einer Aminogruppe.
• ☐ Elektrophile Substitution einer Aminogruppe.
• ☐ Nukleophile Substitution einer Hydroxygruppe.
• ☐ Elektrophile Substitution einer Hydroxygruppe.

9.9 Markieren Sie alle möglichen Reagenzien, die als Reagenz H verwendet werden könnten:

9.10 Zeichnen Sie die Struktur von Levobupivacain mit der entsprechenden Stereochemie.

Teil II.

Die Synthese von Levobupivacain erfordert die Verwendung von enantiomerenreinem L-Lysin. Eine gängige Methode zur Bestätigung der Enantiomerenreinheit von Aminosäuren ist ihre Umwandlung in ein Amid mithilfe der Mosher-Säure (siehe unten die Struktur des \((S)\)-Isomers).

\((S)\)-Mosher-Säure

9.11 Zeichnen Sie die Struktur des Amids, das entsteht, wenn die \(\alpha\)-Aminogruppe von L-Lysin mit \((S)\)-Mosher-Säure derivatisiert wird. Stellen Sie die Stereochemie jedes chiralen Zentrums eindeutig dar.

9.12 Wie viele Produkte entstehen aus racemischem Lysin und \((S)\)-Mosher-Säure (gehen Sie davon aus, dass nur die \(\alpha\)-Aminogruppe des Lysins derivatisiert wird)? Kreuzen Sie die zutreffenden Kästchen an.

• ☐ Zwei Diastereomere.
• ☐ Vier Diastereomere.
• ☐ Ein racemisches Gemisch aus zwei Enantiomeren.
• ☐ Vier Verbindungen: zwei Enantiomere und zwei Diastereomere.

9.13 Wählen Sie die Methode(n) aus, mit denen sich die Enantiomerenreinheit von Lysin nach seiner Derivatisierung mit \((S)\)-Mosher-Säure quantitativ bestimmen lässt. Kreuzen Sie die zutreffenden Kästchen an:

• ☐ NMR-Spektroskopie
• ☐ Flüssigkeitschromatographie
• ☐ NMR-Spektroskopie
• ☐ Flüssigkeitschromatographie

Aufgabentext aus dem offiziellen englischen Text übersetzt.

Bölüm I.

Lokal anestezik bupivakain (Marcaine adıyla pazarlanmaktadır), Dünya Sağlık Örgütünün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. İlaç günümüzde rasemik karışım olarak kullanılsa da bupivakainin enantiyomerlerinden biri olan levobupivakainin rasemattan daha az kardiyotoksik olduğu ve dolayısıyla daha güvenli olduğu gösterilmiştir. Levobupivakain, doğal bir amino asit olan L-lizinden sentezlenebilir.

L-Lizin hidroklorür

9.1 L-lizin hidroklorürdeki stereojenik merkezin mutlak konfigürasyonunu belirleyin ve sübstitüentleri öncelik sırasına göre sıralayarak cevabınızı gerekçelendirin.

Konfigürasyon: ☐ \(R\)  ☐ \(S\)

Öncelik \(1 > 2 > 3 > 4\):

9.2 L-lizindeki L ön eki bağıl konfigürasyonu belirtir. Doğru olan tüm ifadeleri seçin:

• ☐ Doğal L-amino asitler sola çevirendir.
• ☐ Doğal L-amino asitler sola çeviren veya sağa çeviren olabilir.
• ☐ Doğal L-amino asitlerin tümü \((S)\) konfigürasyonundadır.
• ☐ Doğal L-amino asitlerin tümü \((R)\) konfigürasyonundadır.

Çoğu zaman L-lizindeki amino gruplarından yalnızca birinin tepkimeye girmesini isteriz. Fazla miktarda sulu hidroksit ile birlikte kullanılan bir \(\ce{Cu^2+}\) tuzu, amino gruplarından birinin reaktivitesini seçici olarak maskeleyebilir. Kompleks oluştuktan sonra yalnızca kompleksleşmemiş \(\ce{NH2}\) grubu tepkimeye girebilir.

9.3 L-lizinin iki dişli bir ligand olarak davrandığını ve sulu hidroksit varlığında iki L-lizinin bir \(\ce{Cu^2+}\) iyonuna koordine olduğunu göz önünde bulundurarak ara kompleksin yapısını çizin.

Neyse ki aşağıda gösterilen levobupivakain sentezinde, \(\ce{Cu^2+}\) tuzu olmadan da aynı amino grubu tepkimeye girer.

Bu noktadan itibaren yukarıdaki şemada önerilen kısaltmaları kullanabilirsiniz.

9.4 Uygun stereokimyayı da göstererek A bileşiğinin yapısını çizin.

9.5 L-lizinin A'ya dönüşümü (uygun cevapları seçin):

• ☐ enantiyoseçici bir tepkimedir
• ☐ enantiyoözgül bir tepkimedir
• ☐ bölge seçici bir tepkimedir

9.6 Uygun stereokimyayı da göstererek B – F bileşiklerinin yapılarını çizin.

9.7 C → D dönüşümünde DCC'nin rolü nedir? İlgili kutuları işaretleyin.

• ☐ Amino grubu için koruyucu grup.
• ☐ Hidroksi grubu için koruyucu grup.
• ☐ Amit bağı oluşumu için etkinleştirici reaktif.

9.8 Sentezde TsCl, aşağıdakilerden hangilerini mümkün kılmak için kullanılır (ilgili kutuları işaretleyin):

• ☐ Bir amino grubunun nükleofilik yer değiştirmesi.
• ☐ Bir amino grubunun elektrofilik yer değiştirmesi.
• ☐ Bir hidroksi grubunun nükleofilik yer değiştirmesi.
• ☐ Bir hidroksi grubunun elektrofilik yer değiştirmesi.

9.9 H reaktifi olarak kullanılabilecek tüm reaktifleri işaretleyin:

9.10 Uygun stereokimyayı da göstererek levobupivakainin yapısını çizin.

Bölüm II.

Levobupivakain sentezi, enantiyomerik olarak saf L-lizin kullanılmasını gerektirir. Amino asitlerin enantiyomerik saflığını doğrulamak için yaygın olarak kullanılan bir yöntem, Mosher asidi kullanılarak amide dönüştürülmeleridir (\((S)\) izomerinin aşağıdaki yapısına bakın).

\((S)\)-Mosher asidi

9.11 L-lizinin \(\alpha\)-amino grubu \((S)\)-Mosher asidi ile türevlendirildiğinde oluşan amidin yapısını çizin. Her bir kiral merkezin stereokimyasını açıkça gösterin.

9.12 Rasemik lizin ve \((S)\)-Mosher asidinden kaç ürün oluşur (lizinin yalnızca \(\alpha\)-amino grubunun türevlendirildiğini kabul edin)? İlgili kutuları işaretleyin.

• ☐ İki diastereoizomer.
• ☐ Dört diastereoizomer.
• ☐ İki enantiyomerin rasemik karışımı.
• ☐ Dört bileşik: iki enantiyomer ve iki diastereoizomer.

9.13 Lizinin \((S)\)-Mosher asidi ile türevlendirilmesinden sonra enantiyomerik saflığını nicel olarak belirlemek için kullanılabilecek yöntemleri seçin. İlgili kutuları işaretleyin:

• ☐ NMR spektroskopisi
• ☐ Sıvı kromatografisi
• ☐ NMR spektroskopisi
• ☐ Sıvı kromatografisi

Soru metni resmi İngilizce metinden çevrilmiştir.

Parte I.

El anestésico local bupivacaína (comercializado como Marcaine) figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Aunque el fármaco se utiliza actualmente como mezcla racémica, se ha demostrado que uno de los enantiómeros de la bupivacaína, la levobupivacaína, es menos cardiotóxico y, por tanto, más seguro que el racemato. La levobupivacaína puede sintetizarse a partir del aminoácido natural L-lisina.

Clorhidrato de L-lisina

9.1 Asigne la configuración absoluta del centro estereogénico del clorhidrato de L-lisina y justifique su respuesta ordenando los sustituyentes según su prioridad.

Configuración: ☐ \(R\)  ☐ \(S\)

Prioridad \(1 > 2 > 3 > 4\):

9.2 El prefijo L de L-lisina se refiere a la configuración relativa. Seleccione todas las afirmaciones correctas:

• ☐ Los L-aminoácidos naturales son levógiros.
• ☐ Los L-aminoácidos naturales pueden ser levógiros o dextrógiros.
• ☐ Todos los L-aminoácidos naturales son \((S)\).
• ☐ Todos los L-aminoácidos naturales son \((R)\).

A menudo, se desea que reaccione solo uno de los grupos amino de la L-lisina. Una sal de \(\ce{Cu^2+}\) con un exceso de hidróxido en disolución acuosa puede enmascarar selectivamente la reactividad de uno de los grupos amino. Una vez formado el complejo, solo el grupo \(\ce{NH2}\) no complejado está disponible para reaccionar.

9.3 Teniendo en cuenta que la L-lisina actúa como ligando bidentado y que dos moléculas de L-lisina se coordinan a un ion \(\ce{Cu^2+}\) en presencia de hidróxido en disolución acuosa, dibuje la estructura del complejo intermedio.

Afortunadamente, en la síntesis de levobupivacaína que se muestra a continuación, reacciona el mismo grupo amino incluso en ausencia de una sal de \(\ce{Cu^2+}\).

A partir de este punto, puede utilizar las abreviaturas propuestas en el esquema anterior.

9.4 Dibuje la estructura del compuesto A, incluida la estereoquímica adecuada.

9.5 La transformación de L-lisina en A es (seleccione la respuesta o las respuestas correctas):

• ☐ una reacción enantioselectiva
• ☐ una reacción enantioespecífica
• ☐ una reacción regioselectiva

9.6 Dibuje las estructuras de los compuestos B – F, incluida la estereoquímica adecuada.

9.7 ¿Cuál es la función de la DCC en la transformación C → D? Marque las casillas correspondientes.

• ☐ Grupo protector del grupo amino.
• ☐ Grupo protector del grupo hidroxilo.
• ☐ Agente activante para la formación del enlace amida.

9.8 El TsCl se utiliza en la síntesis para permitir (marque las casillas correspondientes):

• ☐ La sustitución nucleófila de un grupo amino.
• ☐ La sustitución electrófila de un grupo amino.
• ☐ La sustitución nucleófila de un grupo hidroxilo.
• ☐ La sustitución electrófila de un grupo hidroxilo.

9.9 Marque todos los reactivos posibles que podrían utilizarse como reactivo H:

9.10 Dibuje la estructura de la levobupivacaína, incluida la estereoquímica adecuada.

Parte II.

La síntesis de levobupivacaína requiere el uso de L-lisina enantioméricamente pura. Un método habitual para confirmar la pureza enantiomérica de los aminoácidos es su transformación en amida utilizando el ácido de Mosher (véase a continuación la estructura del isómero \((S)\)).

Ácido de Mosher \((S)\)

9.11 Dibuje la estructura de la amida formada cuando el grupo \(\alpha\)-amino de la L-lisina se derivatiza con ácido de Mosher \((S)\). Muestre claramente la estereoquímica de cada centro quiral.

9.12 ¿Cuántos productos se formarán a partir de lisina racémica y ácido de Mosher \((S)\) (considere que solo se derivatiza el grupo \(\alpha\)-amino de la lisina)? Marque las casillas correspondientes.

• ☐ Dos diastereoisómeros.
• ☐ Cuatro diastereoisómeros.
• ☐ Una mezcla racémica de dos enantiómeros.
• ☐ Cuatro compuestos: dos enantiómeros y dos diastereoisómeros.

9.13 Seleccione el método o los métodos que pueden utilizarse para determinar cuantitativamente la pureza enantiomérica de la lisina tras su derivatización con ácido de Mosher \((S)\). Marque las casillas correspondientes:

• ☐ Espectroscopia de RMN
• ☐ Cromatografía líquida
• ☐ Espectroscopia de RMN
• ☐ Cromatografía líquida

Enunciado traducido del texto oficial en inglés.

第 I 部分。

局部麻醉药布比卡因（商品名为 Marcaine）被列入世界卫生组织基本药物标准清单。虽然目前该药以外消旋混合物的形式使用，但研究表明，布比卡因的一种对映异构体——左布比卡因——的心脏毒性较低，因此比外消旋体更安全。左布比卡因可由天然氨基酸 L-赖氨酸合成。

L-赖氨酸盐酸盐

9.1 确定 L-赖氨酸盐酸盐中立体中心的绝对构型，并通过将取代基按优先次序排序来说明理由。

构型：☐ \(R\)  ☐ \(S\)

优先次序 \(1 > 2 > 3 > 4\)：

9.2 L-赖氨酸中的前缀 L 表示相对构型。选出所有正确的陈述：

• ☐ 天然 L-氨基酸都是左旋的。
• ☐ 天然 L-氨基酸可以是左旋的，也可以是右旋的。
• ☐ 所有天然 L-氨基酸都是 \((S)\) 构型。
• ☐ 所有天然 L-氨基酸都是 \((R)\) 构型。

我们常常希望 L-赖氨酸中只有一个氨基参与反应。在含有过量氢氧根离子的水溶液中，\(\ce{Cu^2+}\) 盐可选择性地掩蔽其中一个氨基的反应性。形成配合物后，只有未配位的 \(\ce{NH2}\) 基团能够参与反应。

9.3 已知 L-赖氨酸作为双齿配体，在氢氧根离子的水溶液中，两个 L-赖氨酸分子与一个 \(\ce{Cu^2+}\) 离子配位，画出该中间配合物的结构。

幸运的是，在下示左布比卡因的合成中，即使没有 \(\ce{Cu^2+}\) 盐，也仍是同一个氨基发生反应。

从此处开始，可以使用上述合成路线中给出的缩写。

9.4 画出化合物 A 的结构，并正确表示其立体化学。

9.5 L-赖氨酸转化为 A 的反应是（选择正确答案，可多选）：

• ☐ 对映选择性反应
• ☐ 对映专一性反应
• ☐ 区域选择性反应

9.6 画出化合物 B – F 的结构，并正确表示其立体化学。

9.7 DCC 在 C → D 的转化中起什么作用？勾选相应选项。

• ☐ 氨基的保护基。
• ☐ 羟基的保护基。
• ☐ 形成酰胺键的活化剂。

9.8 合成中使用 TsCl 是为了使以下反应能够进行（勾选相应选项）：

• ☐ 氨基的亲核取代。
• ☐ 氨基的亲电取代。
• ☐ 羟基的亲核取代。
• ☐ 羟基的亲电取代。

9.9 勾选所有可用作试剂 H 的试剂：

9.10 画出左布比卡因的结构，并正确表示其立体化学。

第 II 部分。

合成左布比卡因需要使用对映体纯的 L-赖氨酸。确认氨基酸对映体纯度的一种常用方法，是用 Mosher 酸将其转化为酰胺（\((S)\) 异构体的结构见下图）。

\((S)\)-Mosher 酸

9.11 画出 L-赖氨酸的 \(\alpha\)-氨基与 \((S)\)-Mosher 酸发生衍生化反应后形成的酰胺结构。清楚表示每个手性中心的立体化学。

9.12 外消旋赖氨酸与 \((S)\)-Mosher 酸反应会形成多少种产物（假定只有赖氨酸的 \(\alpha\)-氨基发生衍生化反应）？勾选相应选项。

• ☐ 两种非对映异构体。
• ☐ 四种非对映异构体。
• ☐ 由两种对映异构体组成的外消旋混合物。
• ☐ 四种化合物：两种对映异构体和两种非对映异构体。

9.13 选择在赖氨酸与 \((S)\)-Mosher 酸发生衍生化反应后，可用于定量测定赖氨酸对映体纯度的方法。勾选相应选项：

• ☐ 核磁共振波谱法
• ☐ 液相色谱法
• ☐ 核磁共振波谱法
• ☐ 液相色谱法

题目译自官方英文原文。

Часть I.

Местный анестетик бупивакаин (продаваемый под торговым названием Marcaine) включён в Перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Хотя в настоящее время этот препарат используется в виде рацемической смеси, было показано, что один из энантиомеров бупивакаина, левобупивакаин, обладает меньшей кардиотоксичностью и, следовательно, более безопасен, чем рацемат. Левобупивакаин можно синтезировать из природной аминокислоты L-лизина.

Гидрохлорид L-лизина

9.1 Определите абсолютную конфигурацию стереогенного центра в гидрохлориде L-лизина и обоснуйте ответ, расположив заместители в порядке старшинства.

Конфигурация: ☐ \(R\)  ☐ \(S\)

Старшинство \(1 > 2 > 3 > 4\):

9.2 Префикс L в названии L-лизина относится к относительной конфигурации. Выберите все верные утверждения:

• ☐ Природные L-аминокислоты являются левовращающими.
• ☐ Природные L-аминокислоты могут быть левовращающими или правовращающими.
• ☐ Все природные L-аминокислоты имеют конфигурацию \((S)\).
• ☐ Все природные L-аминокислоты имеют конфигурацию \((R)\).

Часто требуется, чтобы в реакцию вступала только одна из аминогрупп L-лизина. Соль \(\ce{Cu^2+}\) в присутствии избытка гидроксид-ионов в водном растворе позволяет селективно блокировать реакционную способность одной из аминогрупп. После образования комплекса в реакцию может вступать только не участвующая в комплексообразовании группа \(\ce{NH2}\).

9.3 Учитывая, что L-лизин выступает в качестве бидентатного лиганда и что в присутствии гидроксид-ионов в водном растворе две молекулы L-лизина координируются с одним ионом \(\ce{Cu^2+}\), изобразите структуру промежуточного комплекса.

К счастью, в приведённом ниже синтезе левобупивакаина та же аминогруппа реагирует и без соли \(\ce{Cu^2+}\).

Начиная с этого момента можно использовать сокращения, предложенные на схеме выше.

9.4 Изобразите структуру соединения A, указав соответствующую стереохимию.

9.5 Превращение L-лизина в A представляет собой (выберите правильный ответ или ответы):

• ☐ энантиоселективную реакцию
• ☐ энантиоспецифическую реакцию
• ☐ региоселективную реакцию

9.6 Изобразите структуры соединений B – F, указав соответствующую стереохимию.

9.7 Какова роль DCC в превращении C → D? Отметьте соответствующие варианты.

• ☐ Защитная группа для аминогруппы.
• ☐ Защитная группа для гидроксильной группы.
• ☐ Активирующий реагент для образования амидной связи.

9.8 TsCl используется в синтезе для обеспечения (отметьте соответствующие варианты):

• ☐ Нуклеофильного замещения аминогруппы.
• ☐ Электрофильного замещения аминогруппы.
• ☐ Нуклеофильного замещения гидроксильной группы.
• ☐ Электрофильного замещения гидроксильной группы.

9.9 Отметьте все возможные реагенты, которые можно использовать в качестве реагента H:

9.10 Изобразите структуру левобупивакаина, указав соответствующую стереохимию.

Часть II.

Для синтеза левобупивакаина требуется энантиомерно чистый L-лизин. Распространённый метод подтверждения энантиомерной чистоты аминокислот заключается в их превращении в амиды с помощью кислоты Мошера (структура \((S)\)-изомера приведена ниже).

\((S)\)-Кислота Мошера

9.11 Изобразите структуру амида, образующегося при дериватизации \(\alpha\)-аминогруппы L-лизина \((S)\)-кислотой Мошера. Чётко укажите стереохимию каждого хирального центра.

9.12 Сколько продуктов образуется из рацемического лизина и \((S)\)-кислоты Мошера (считайте, что дериватизации подвергается только \(\alpha\)-аминогруппа лизина)? Отметьте соответствующие варианты.

• ☐ Два диастереоизомера.
• ☐ Четыре диастереоизомера.
• ☐ Рацемическая смесь двух энантиомеров.
• ☐ Четыре соединения: два энантиомера и два диастереоизомера.

9.13 Выберите метод или методы, которые можно использовать для количественного определения энантиомерной чистоты лизина после его дериватизации \((S)\)-кислотой Мошера. Отметьте соответствующие варианты:

• ☐ ЯМР-спектроскопия
• ☐ Жидкостная хроматография
• ☐ ЯМР-спектроскопия
• ☐ Жидкостная хроматография

Условие переведено с официального английского текста.

الجزء I.

يُدرَج المخدّر الموضعي بوبيفاكايين (المسوّق باسم Marcaine) في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية. وعلى الرغم من أن الدواء يُستخدم حاليًا على هيئة مزيج راسيمي، فقد ثبت أن أحد المتماكبين المرآتيين للبوبيفاكايين، وهو الليفوبوبيفاكايين، أقل سمّية للقلب، ومن ثم أكثر أمانًا من المزيج الراسيمي. ويمكن اصطناع الليفوبوبيفاكايين انطلاقًا من الحمض الأميني الطبيعي L-ليسين.

هيدروكلوريد L-ليسين

9.1 عيّن التشكيل المطلق للمركز المولّد للتصاوغ الفراغي في هيدروكلوريد L-ليسين، وعلّل إجابتك بترتيب المستبدلات بحسب أولويتها.

التشكيل: ☐ \(R\)  ☐ \(S\)

الأولوية \(1 > 2 > 3 > 4\):

9.2 تشير السابقة L في L-ليسين إلى التشكيل النسبي. اختر جميع العبارات الصحيحة:

• ☐ الأحماض الأمينية الطبيعية من النمط L يسارية التدوير.
• ☐ يمكن أن تكون الأحماض الأمينية الطبيعية من النمط L يسارية التدوير أو يمينية التدوير.
• ☐ جميع الأحماض الأمينية الطبيعية من النمط L ذات تشكيل \((S)\).
• ☐ جميع الأحماض الأمينية الطبيعية من النمط L ذات تشكيل \((R)\).

نرغب غالبًا في أن تتفاعل واحدة فقط من مجموعتي الأمين في L-ليسين. ويمكن لملح \(\ce{Cu^2+}\) بوجود فائض من الهيدروكسيد في محلول مائي أن يحجب تفاعلية إحدى مجموعتي الأمين بصورة انتقائية. وبعد تشكّل المعقّد، لا تكون متاحة للتفاعل إلا مجموعة \(\ce{NH2}\) غير المتناسقة.

9.3 بالنظر إلى أن L-ليسين يعمل ربيطةً ثنائية السن، وأن جزيئين من L-ليسين يتناسقان مع أيون واحد من \(\ce{Cu^2+}\) بوجود الهيدروكسيد المائي، ارسم بنية المعقّد الوسيط.

لحسن الحظ، تتفاعل مجموعة الأمين نفسها في اصطناع الليفوبوبيفاكايين الموضّح أدناه حتى في غياب ملح \(\ce{Cu^2+}\).

اعتبارًا من هذه النقطة، يمكنك استخدام الاختصارات المقترحة في المخطط أعلاه.

9.4 ارسم بنية المركّب A، مع إظهار الكيمياء الفراغية المناسبة.

9.5 تحوّل L-ليسين إلى A هو (اختر الإجابة أو الإجابات المناسبة):

• ☐ تفاعل انتقائي مرآتيًا
• ☐ تفاعل نوعي مرآتيًا
• ☐ تفاعل انتقائي موضعيًا

9.6 ارسم بُنى المركّبات B – F، مع إظهار الكيمياء الفراغية المناسبة.

9.7 ما دور DCC في التحوّل C → D؟ ضع علامة في المربعات المناسبة.

• ☐ مجموعة حماية لمجموعة الأمين.
• ☐ مجموعة حماية لمجموعة الهيدروكسيل.
• ☐ عامل تنشيط لتكوين الرابطة الأميدية.

9.8 يُستخدم TsCl في الاصطناع لتمكين (ضع علامة في المربعات المناسبة):

• ☐ الاستبدال النوكليوفيلي لمجموعة أمين.
• ☐ الاستبدال الإلكتروفيلي لمجموعة أمين.
• ☐ الاستبدال النوكليوفيلي لمجموعة هيدروكسيل.
• ☐ الاستبدال الإلكتروفيلي لمجموعة هيدروكسيل.

9.9 حدّد جميع الكواشف الممكن استخدامها بوصفها الكاشف H:

9.10 ارسم بنية الليفوبوبيفاكايين، مع إظهار الكيمياء الفراغية المناسبة.

الجزء II.

يتطلّب اصطناع الليفوبوبيفاكايين استخدام L-ليسين نقي مرآتيًا. ومن الطرق الشائعة للتحقّق من النقاوة المرآتية للأحماض الأمينية تحويلها إلى أميد باستخدام حمض موشر (انظر بنية المتماكب \((S)\) أدناه).

حمض موشر-\((S)\)

9.11 ارسم بنية الأميد المتشكّل عند اشتقاق مجموعة الأمين \(\alpha\) في L-ليسين بحمض موشر-\((S)\). أظهر بوضوح الكيمياء الفراغية لكل مركز كيرالي.

9.12 كم عدد النواتج التي ستتشكّل من الليسين الراسيمي وحمض موشر-\((S)\) (افترض أن الاشتقاق يقتصر على مجموعة الأمين \(\alpha\) في الليسين)؟ ضع علامة في المربعات المناسبة.

• ☐ متماكبان فراغيان غير مرآتيين.
• ☐ أربعة متماكبات فراغية غير مرآتية.
• ☐ مزيج راسيمي من متماكبين مرآتيين.
• ☐ أربعة مركّبات: متماكبان مرآتيان ومتماكبان فراغيان غير مرآتيين.

9.13 اختر الطريقة أو الطرق التي يمكن استخدامها لتحديد النقاوة المرآتية لليسين كمّيًا بعد اشتقاقه بحمض موشر-\((S)\). ضع علامة في المربعات المناسبة:

• ☐ مطيافية الرنين المغناطيسي النووي
• ☐ الاستشراب السائل
• ☐ مطيافية الرنين المغناطيسي النووي
• ☐ الاستشراب السائل

نص المسألة مترجم عن النص الإنجليزي الرسمي.