IChO 1993 · Theory problem 4
Synthesis of frontalin
i) Frontalin is a pheromone of the western pine beetle with composition C 67.58 %, H 9.92 %, O 22.50 %. It is an acetal that can be prepared through a rather long synthesis starting from sodium diethylmalonate (sodium salt of propanedioic acid, diethyl ester) and 3-chloro-2-methylpropene.
ii) The product A resulting from this first step is subsequently hydrolyzed by conc. potassium hydroxide and then decarboxylated by treatment with hot acetic acid to give a compound B. The latter reacts with aq \(\ce{NaHCO3}\) (gas evolution is observed) as well as with cold aq \(\ce{KMnO4}\) which turns to a brown colour.
iii) The compound B is then converted by \(\ce{LiAlH4}\) into a new compound C (\(\ce{C6H12O}\)).
iv) Treatment of C with p-toluenesulfonyl chloride in pyridine and then sodium cyanide in dimethylsulfoxide, affords D (\(\ce{C7H11N}\)).
v) The subsequent reaction of D with methylmagnesium iodide, followed by hydrolysis, yield E (\(\ce{C8H14O}\)). E shows IR absorption at ca \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\).
vi) The epoxidation of E with metachloroperbenzoic acid then affords F (\(\ce{C8H14O2}\)) which, by treatment with diluted acids is converted to frontalin acetal G.
Questions:
4.1 Draw the structures of compounds A - G.
Official English text of the problem.
Answers
- 4.1. The structures are as follows. For F and G, both enantiomers are shown because the synthesis gives racemic products.
| Compound | Name | SMILES |
|---|---|---|
| A | Diethyl 2-(2-methylprop-2-en-1-yl)propanedioate | CCOC(=O)C(CC(=C)C)C(=O)OCC |
| B | 4-Methylpent-4-enoic acid | C=C(C)CCC(=O)O |
| C | 4-Methylpent-4-en-1-ol | C=C(C)CCCO |
| D | 5-Methylhex-5-enenitrile | C=C(C)CCCC#N |
| E | 6-Methylhept-6-en-2-one | CC(=O)CCCC(=C)C |
| F | (±)-6,7-Epoxy-6-methylheptan-2-one | CC(=O)CCC[C@]1(C)CO1 and CC(=O)CCC[C@@]1(C)CO1 |
| G | (±)-Frontalin: 1,5-dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane | C[C@]12CCC[C@](C)(OC1)O2 and C[C@@]12CCC[C@@](C)(OC1)O2 |
The two SMILES for G represent the \((1S,5R)\) and \((1R,5S)\) enantiomers, respectively.
Solution
4.1.
The elemental composition first provides a useful check. On a \(100.00\ \mathrm{g}\) basis, using standard atomic masses,
\[ \begin{aligned} n_{\mathrm C}&=\frac{67.58\ \mathrm g}{12.01\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =5.627\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm H}&=\frac{9.92\ \mathrm g}{1.008\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =9.841\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm O}&=\frac{22.50\ \mathrm g}{16.00\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =1.406\ \mathrm{mol}. \end{aligned} \]
Thus,
\[ n_{\mathrm C}:n_{\mathrm H}:n_{\mathrm O} =4.001:6.998:1\approx4:7:1. \]
The empirical formula is therefore \(\ce{C4H7O}\). The synthesis below establishes the molecular formula \(\ce{C8H14O2}\).
i) Alkylation gives A.
Sodium diethylmalonate, [Na+].[CH-](C(=O)OCC)C(=O)OCC, contains a nucleophilic carbon between the two ester groups. It attacks the chlorine-bearing carbon of 3-chloro-2-methylpropene, C=C(C)CCl, displacing chloride in an \(S_\mathrm N2\) reaction.
The balanced net ionic equation is
\[ \ce{[CH(COOC2H5)2]- + CH2=C(CH3)CH2Cl -> CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2 + Cl-}. \]
Consequently,
\[ \boxed{\mathbf A=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2}}. \]
The alkene remains intact.
ii) Ester hydrolysis and decarboxylation give B.
Hydrolysis converts both ester groups into carboxylate groups. Protonation gives 2-(2-methylprop-2-en-1-yl)propanedioic acid, C=C(C)CC(C(=O)O)C(=O)O.
As a substituted malonic acid, it loses one carboxyl group as carbon dioxide upon heating:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOH)2 -> [\Delta] CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + CO2}. \]
A balanced overall equation incorporating saponification and treatment with acetic acid is
\[ \ce{A + 2KOH + 2CH3COOH -> B + 2C2H5OH + CO2 + 2CH3COOK}. \]
Therefore,
\[ \boxed{\mathbf B=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH}}, \qquad \ce{C6H10O2}. \]
Both observations support this structure:
- Its carboxylic acid group reacts with bicarbonate, releasing carbon dioxide,
O=C=O:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + HCO3- -> CH2=C(CH3)CH2CH2COO- + CO2 ^ + H2O}. \]
The organic product is the 4-methylpent-4-enoate ion, C=C(C)CCC(=O)[O-].
- Its alkene undergoes dihydroxylation with cold aqueous permanganate, producing brown manganese(IV) oxide, \(\ce{MnO2}\).
For a balanced equation in carboxylate form, let \(B^-\) denote the ion above and \(P^-\) the 4,5-dihydroxy-4-methylpentanoate ion, formed as a racemic pair: O=C([O-])CC[C@](O)(C)CO and O=C([O-])CC[C@@](O)(C)CO. Then
\[ \ce{3B- + 2MnO4- + 4H2O -> 3P- + 2MnO2 v + 2OH-}. \]
iii) Reduction gives C.
Lithium aluminium hydride reduces the carboxylic acid group to a primary alcohol while retaining the isolated alkene.
The balanced organic reduction, with \(\ce{[H]}\) denoting a hydrogen-atom reducing equivalent, is
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + 4[H] -> CH2=C(CH3)CH2CH2CH2OH + H2O}. \]
Thus,
\[ \boxed{\mathbf C=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3OH}}, \qquad \ce{C6H12O}, \]
in agreement with the given formula.
iv) Tosylation and cyanide substitution give D.
Tosylation converts the alcohol into a good leaving group without changing the carbon skeleton. The intermediate is 4-methylpent-4-en-1-yl 4-methylbenzenesulfonate, C=C(C)CCCOS(=O)(=O)c1ccc(C)cc1.
For the following equations, define
\[ R=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2CH2-}, \qquad \mathrm{Ts}=\ce{p-CH3C6H4SO2-}. \]
The balanced transformations are
\[ \ce{ROH + TsCl + C5H5N -> ROTs + C5H5NH+ + Cl-}, \]
\[ \ce{ROTs + CN- -> RCN + TsO-}. \]
Cyanide attacks through carbon at the primary carbon bearing the leaving group. This introduces one additional carbon atom:
\[ \boxed{\mathbf D=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3C#N}}, \qquad \ce{C7H11N}. \]
v) Reaction with methylmagnesium iodide gives E.
The methyl group attacks the nitrile carbon. Hydrolysis of the resulting imine magnesium intermediate converts the nitrile-derived carbon into a ketone carbonyl.
For an acidic aqueous work-up, a balanced net equation is
\[ \ce{RCN + CH3MgI + H2O + 2H+ -> RCOCH3 + NH4+ + Mg^2+ + I-}. \]
Consequently,
\[ \boxed{\mathbf E=\ce{CH3CO(CH2)3C(CH3)=CH2}}, \qquad \ce{C8H14O}. \]
The methyl group supplied by the Grignard reagent accounts for the increase from seven to eight carbons. The ketone carbonyl accounts for the IR absorption near \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\).
vi) Epoxidation gives F; acid-catalyzed cyclization gives G.
3-Chloroperoxybenzoic acid, O=C(OO)c1cccc(Cl)c1, transfers one oxygen atom to the alkene and becomes 3-chlorobenzoic acid, O=C(O)c1cccc(Cl)c1.
The balanced molecular equation is
\[ \underbrace{\ce{C8H14O}}_{\mathbf E} +\ce{C7H5ClO3} \longrightarrow \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F} +\ce{C7H5ClO2}. \]
To draw F, replace the terminal double bond of E with an oxirane ring: oxygen joins carbons 6 and 7 to form a three-membered ring. Carbon 6 carries a methyl group and the \(\ce{-CH2CH2CH2COCH3}\) chain; carbon 7 is \(\ce{CH2}\).
Attack on either face of the alkene produces the two enantiomers of F in equal amounts.
The subsequent acid-catalyzed conversion can be understood by representing epoxide hydration followed by intramolecular ketal formation. Hydration gives 6,7-dihydroxy-6-methylheptan-2-one,
\[ \ce{CH3CO(CH2)3C(OH)(CH3)CH2OH}, \]
whose two enantiomeric SMILES are CC(=O)CCC[C@](C)(O)CO and CC(=O)CCC[C@@](C)(O)CO.
The balanced steps are
\[ \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F}+\ce{H2O} \xrightarrow{\ce{H+}} \ce{C8H16O3}, \]
\[ \ce{C8H16O3} \xrightarrow{\ce{H+}} \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf G}+\ce{H2O}. \]
In the ketal-forming step, the two hydroxyl oxygens form bonds to the former carbonyl carbon, with loss of water. The net conversion F \(\rightarrow\) G therefore leaves the molecular formula unchanged.
For a precise drawing of G, designate the former carbonyl carbon as \(C_a\) and the methyl-substituted epoxide carbon as \(C_b\). Each bears a methyl group. Connect them by three bridges:
\[ C_a-\ce{CH2-CH2-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O}-C_b. \]
These bridges contain three, two and one intervening atoms, respectively, giving the bicyclo[3.2.1]octane skeleton. With heteroatom numbering, the product is 1,5-dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane, frontalin.
Finally,
\[ \mathrm{DBE}=\frac{2(8)+2-14}{2}=2. \]
Both degrees of unsaturation in G are accounted for by rings. The specified achiral synthesis gives racemic \((1S,5R)/(1R,5S)\)-frontalin.
The solution was checked against the official solution.
IChO 1993 · Theorieaufgabe 4
Synthese von Frontalin
i) Frontalin ist ein Pheromon des Westlichen Kiefernkäfers mit der Zusammensetzung C 67.58 %, H 9.92 %, O 22.50 %. Es ist ein Acetal, das durch eine recht lange Synthese ausgehend von Natriummalonsäurediethylester (Natriumsalz des Propandisäurediethylesters) und 3-Chlor-2-methylpropen hergestellt werden kann.
ii) Das bei diesem ersten Schritt entstehende Produkt A wird anschließend mit konz. Kaliumhydroxid hydrolysiert und danach durch Behandlung mit heißer Essigsäure decarboxyliert, wobei eine Verbindung B entsteht. Diese reagiert sowohl mit wässrigem \(\ce{NaHCO3}\) (es wird eine Gasentwicklung beobachtet) als auch mit kaltem wässrigem \(\ce{KMnO4}\), wobei eine Braunfärbung auftritt.
iii) Die Verbindung B wird dann durch \(\ce{LiAlH4}\) in eine neue Verbindung C (\(\ce{C6H12O}\)) überführt.
iv) Die Behandlung von C mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin und anschließend mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid liefert D (\(\ce{C7H11N}\)).
v) Die anschließende Reaktion von D mit Methylmagnesiumiodid, gefolgt von Hydrolyse, liefert E (\(\ce{C8H14O}\)). E zeigt eine IR-Absorption bei ca. \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\).
vi) Die Epoxidierung von E mit meta-Chlorperbenzoesäure liefert dann F (\(\ce{C8H14O2}\)), das durch Behandlung mit verdünnten Säuren in das Acetal Frontalin G überführt wird.
Fragen:
4.1 Zeichnen Sie die Strukturen der Verbindungen A - G.
Aufgabentext aus dem offiziellen englischen Text übersetzt.
Antworten
- 4.1. Die Strukturen sind nachfolgend angegeben. Für F und G sind jeweils beide Enantiomere dargestellt, da die Synthese racemische Produkte liefert.
| Verbindung | Name | SMILES |
|---|---|---|
| A | 2-(2-Methylprop-2-en-1-yl)propandisäurediethylester | CCOC(=O)C(CC(=C)C)C(=O)OCC |
| B | 4-Methylpent-4-ensäure | C=C(C)CCC(=O)O |
| C | 4-Methylpent-4-en-1-ol | C=C(C)CCCO |
| D | 5-Methylhex-5-ennitril | C=C(C)CCCC#N |
| E | 6-Methylhept-6-en-2-on | CC(=O)CCCC(=C)C |
| F | (±)-6,7-Epoxy-6-methylheptan-2-on | CC(=O)CCC[C@]1(C)CO1 und CC(=O)CCC[C@@]1(C)CO1 |
| G | (±)-Frontalin: 1,5-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan | C[C@]12CCC[C@](C)(OC1)O2 und C[C@@]12CCC[C@@](C)(OC1)O2 |
Die beiden SMILES für G stellen das \((1S,5R)\)- bzw. das \((1R,5S)\)-Enantiomer dar.
Lösung
4.1.
Die Elementarzusammensetzung ermöglicht zunächst eine nützliche Überprüfung. Bezogen auf \(100.00\ \mathrm{g}\) ergibt sich unter Verwendung der Standardatommassen:
\[ \begin{aligned} n_{\mathrm C}&=\frac{67.58\ \mathrm g}{12.01\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =5.627\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm H}&=\frac{9.92\ \mathrm g}{1.008\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =9.841\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm O}&=\frac{22.50\ \mathrm g}{16.00\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =1.406\ \mathrm{mol}. \end{aligned} \]
Somit gilt:
\[ n_{\mathrm C}:n_{\mathrm H}:n_{\mathrm O} =4.001:6.998:1\approx4:7:1. \]
Die Verhältnisformel lautet daher \(\ce{C4H7O}\). Aus der nachstehenden Synthese ergibt sich die Molekülformel \(\ce{C8H14O2}\).
i) Die Alkylierung liefert A.
Natriummalonsäurediethylester, [Na+].[CH-](C(=O)OCC)C(=O)OCC, enthält ein nucleophiles Kohlenstoffatom zwischen den beiden Estergruppen. Es greift das chlortragende Kohlenstoffatom von 3-Chlor-2-methylpropen, C=C(C)CCl, an und verdrängt dabei Chlorid in einer \(S_\mathrm N2\)-Reaktion.
Die ausgeglichene Netto-Ionengleichung lautet:
\[ \ce{[CH(COOC2H5)2]- + CH2=C(CH3)CH2Cl -> CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2 + Cl-}. \]
Folglich gilt:
\[ \boxed{\mathbf A=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2}}. \]
Die Alkendoppelbindung bleibt erhalten.
ii) Esterhydrolyse und Decarboxylierung liefern B.
Die Hydrolyse wandelt beide Estergruppen in Carboxylatgruppen um. Durch Protonierung entsteht 2-(2-Methylprop-2-en-1-yl)propandisäure, C=C(C)CC(C(=O)O)C(=O)O.
Als substituierte Malonsäure verliert sie beim Erhitzen eine Carboxylgruppe in Form von Kohlenstoffdioxid:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOH)2 -> [\Delta] CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + CO2}. \]
Eine ausgeglichene Gesamtgleichung, die die Verseifung und die Behandlung mit Essigsäure umfasst, lautet:
\[ \ce{A + 2KOH + 2CH3COOH -> B + 2C2H5OH + CO2 + 2CH3COOK}. \]
Daher gilt:
\[ \boxed{\mathbf B=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH}}, \qquad \ce{C6H10O2}. \]
Beide Beobachtungen stützen diese Struktur:
- Ihre Carboxylgruppe reagiert mit Hydrogencarbonat unter Freisetzung von Kohlenstoffdioxid,
O=C=O:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + HCO3- -> CH2=C(CH3)CH2CH2COO- + CO2 ^ + H2O}. \]
Das organische Produkt ist das 4-Methylpent-4-enoat-Ion, C=C(C)CCC(=O)[O-].
- Ihre Alkendoppelbindung wird mit kalter wässriger Permanganatlösung dihydroxyliert, wobei braunes Mangan(IV)-oxid, \(\ce{MnO2}\), entsteht.
Für eine ausgeglichene Gleichung in der Carboxylatform bezeichne \(B^-\) das oben genannte Ion und \(P^-\) das 4,5-Dihydroxy-4-methylpentanoat-Ion, das als racemisches Enantiomerenpaar entsteht: O=C([O-])CC[C@](O)(C)CO und O=C([O-])CC[C@@](O)(C)CO. Dann gilt:
\[ \ce{3B- + 2MnO4- + 4H2O -> 3P- + 2MnO2 v + 2OH-}. \]
iii) Die Reduktion liefert C.
Lithiumaluminiumhydrid reduziert die Carboxylgruppe zu einem primären Alkohol, während die isolierte Alkendoppelbindung erhalten bleibt.
Die ausgeglichene Gleichung der organischen Reduktion, wobei \(\ce{[H]}\) ein Reduktionsäquivalent in Form eines Wasserstoffatoms bezeichnet, lautet:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + 4[H] -> CH2=C(CH3)CH2CH2CH2OH + H2O}. \]
Somit gilt:
\[ \boxed{\mathbf C=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3OH}}, \qquad \ce{C6H12O}, \]
in Übereinstimmung mit der angegebenen Formel.
iv) Tosylierung und Substitution durch Cyanid liefern D.
Durch Tosylierung wird die Alkoholgruppe in eine gute Abgangsgruppe überführt, ohne das Kohlenstoffgerüst zu verändern. Das Zwischenprodukt ist 4-Methylbenzolsulfonsäure-4-methylpent-4-en-1-ylester, C=C(C)CCCOS(=O)(=O)c1ccc(C)cc1.
Für die folgenden Gleichungen werden definiert:
\[ R=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2CH2-}, \qquad \mathrm{Ts}=\ce{p-CH3C6H4SO2-}. \]
Die ausgeglichenen Reaktionsgleichungen lauten:
\[ \ce{ROH + TsCl + C5H5N -> ROTs + C5H5NH+ + Cl-}, \]
\[ \ce{ROTs + CN- -> RCN + TsO-}. \]
Cyanid greift über sein Kohlenstoffatom am primären Kohlenstoffatom an, das die Abgangsgruppe trägt. Dadurch wird ein zusätzliches Kohlenstoffatom eingeführt:
\[ \boxed{\mathbf D=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3C#N}}, \qquad \ce{C7H11N}. \]
v) Die Reaktion mit Methylmagnesiumiodid liefert E.
Die Methylgruppe greift am Nitrilkohlenstoffatom an. Die Hydrolyse des entstehenden Imin-Magnesium-Zwischenprodukts wandelt das aus dem Nitril stammende Kohlenstoffatom in das Carbonylkohlenstoffatom eines Ketons um.
Für eine saure wässrige Aufarbeitung lautet eine ausgeglichene Nettogleichung:
\[ \ce{RCN + CH3MgI + H2O + 2H+ -> RCOCH3 + NH4+ + Mg^2+ + I-}. \]
Folglich gilt:
\[ \boxed{\mathbf E=\ce{CH3CO(CH2)3C(CH3)=CH2}}, \qquad \ce{C8H14O}. \]
Die vom Grignard-Reagenz gelieferte Methylgruppe erklärt die Zunahme von sieben auf acht Kohlenstoffatome. Die Carbonylgruppe des Ketons erklärt die IR-Absorption bei etwa \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\).
vi) Die Epoxidierung liefert F; die säurekatalysierte Cyclisierung liefert G.
3-Chlorperoxybenzoesäure, O=C(OO)c1cccc(Cl)c1, überträgt ein Sauerstoffatom auf die Alkendoppelbindung und wird dabei zu 3-Chlorbenzoesäure, O=C(O)c1cccc(Cl)c1.
Die ausgeglichene Reaktionsgleichung in Molekülformeln lautet:
\[ \underbrace{\ce{C8H14O}}_{\mathbf E} +\ce{C7H5ClO3} \longrightarrow \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F} +\ce{C7H5ClO2}. \]
Um F zu zeichnen, ersetzen Sie die endständige Doppelbindung von E durch einen Oxiranring: Sauerstoff verbindet die Kohlenstoffatome 6 und 7 zu einem dreigliedrigen Ring. Kohlenstoffatom 6 trägt eine Methylgruppe und die Kette \(\ce{-CH2CH2CH2COCH3}\); Kohlenstoffatom 7 ist \(\ce{CH2}\).
Der Angriff auf beide Seiten der Alkendoppelbindung erzeugt die beiden Enantiomere von F in gleichen Mengen.
Die anschließende säurekatalysierte Umwandlung lässt sich als Hydratisierung des Epoxids mit anschließender intramolekularer Ketalbildung verstehen. Die Hydratisierung liefert 6,7-Dihydroxy-6-methylheptan-2-on,
\[ \ce{CH3CO(CH2)3C(OH)(CH3)CH2OH}, \]
dessen beide enantiomeren SMILES CC(=O)CCC[C@](C)(O)CO und CC(=O)CCC[C@@](C)(O)CO sind.
Die ausgeglichenen Reaktionsschritte lauten:
\[ \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F}+\ce{H2O} \xrightarrow{\ce{H+}} \ce{C8H16O3}, \]
\[ \ce{C8H16O3} \xrightarrow{\ce{H+}} \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf G}+\ce{H2O}. \]
Im Schritt der Ketalbildung bilden die beiden Sauerstoffatome der Hydroxylgruppen unter Wasserabspaltung Bindungen zum ehemaligen Carbonylkohlenstoffatom. Die Nettoumwandlung F \(\rightarrow\) G lässt die Molekülformel daher unverändert.
Für eine präzise Zeichnung von G bezeichnen Sie das ehemalige Carbonylkohlenstoffatom mit \(C_a\) und das methylsubstituierte Epoxidkohlenstoffatom mit \(C_b\). Beide tragen jeweils eine Methylgruppe. Verbinden Sie sie durch drei Brücken:
\[ C_a-\ce{CH2-CH2-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O}-C_b. \]
Diese Brücken enthalten drei, zwei bzw. ein dazwischenliegendes Atom und ergeben somit das Bicyclo[3.2.1]octan-Gerüst. Unter Berücksichtigung der Heteroatome bei der Nummerierung heißt das Produkt 1,5-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan, Frontalin.
Schließlich gilt:
\[ \mathrm{DBE}=\frac{2(8)+2-14}{2}=2. \]
Beide Doppelbindungsäquivalente in G entfallen auf Ringe. Die angegebene achirale Synthese liefert racemisches \((1S,5R)/(1R,5S)\)-Frontalin.
Die Lösung wurde mit der offiziellen Lösung abgeglichen.
IChO 1993 · Teori sorusu 4
Frontalin sentezi
i) Frontalin, bileşimi C %67.58, H %9.92, O %22.50 olan, batı çam böceğine ait bir feromondur. Sodyum dietilmalonattan (propandioik asidin dietil esterinin sodyum tuzu) ve 3-kloro-2-metilpropenden başlanarak oldukça uzun bir sentez yoluyla hazırlanabilen bir asetaldir.
ii) Bu ilk basamakta oluşan A ürünü daha sonra derişik potasyum hidroksitle hidroliz edilir ve ardından sıcak asetik asitle işleme sokularak dekarboksillenir; böylece B bileşiği elde edilir. Bu bileşik hem sulu \(\ce{NaHCO3}\) çözeltisiyle (gaz çıkışı gözlenir) hem de soğuk sulu \(\ce{KMnO4}\) çözeltisiyle tepkimeye girer; ikincisinin rengi kahverengiye döner.
iii) B bileşiği daha sonra \(\ce{LiAlH4}\) ile yeni bir C bileşiğine (\(\ce{C6H12O}\)) dönüştürülür.
iv) C'nin piridin içinde p-toluensülfonil klorürle ve ardından dimetilsülfoksit içinde sodyum siyanürle işleme sokulmasıyla D (\(\ce{C7H11N}\)) elde edilir.
v) D'nin daha sonra metilmagnezyum iyodürle tepkimesi ve ardından hidrolizi sonucunda E (\(\ce{C8H14O}\)) elde edilir. E, yaklaşık \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\) değerinde IR soğurması gösterir.
vi) E'nin meta-kloroperbenzoik asitle epoksitlenmesiyle F (\(\ce{C8H14O2}\)) elde edilir; bu bileşik seyreltik asitlerle işleme sokulduğunda frontalin asetali G'ye dönüşür.
Sorular:
4.1 A - G bileşiklerinin yapılarını çiziniz.
Soru metni resmi İngilizce metinden çevrilmiştir.
Cevaplar
- 4.1. Yapılar aşağıdaki gibidir. Sentez rasemik ürünler verdiğinden F ve G için her iki enantiyomer de gösterilmiştir.
| Bileşik | Adı | SMILES |
|---|---|---|
| A | Dietil 2-(2-metilprop-2-en-1-il)propandioat | CCOC(=O)C(CC(=C)C)C(=O)OCC |
| B | 4-Metilpent-4-enoik asit | C=C(C)CCC(=O)O |
| C | 4-Metilpent-4-en-1-ol | C=C(C)CCCO |
| D | 5-Metilheks-5-enenitril | C=C(C)CCCC#N |
| E | 6-Metilhept-6-en-2-on | CC(=O)CCCC(=C)C |
| F | (±)-6,7-Epoksi-6-metilheptan-2-on | CC(=O)CCC[C@]1(C)CO1 ve CC(=O)CCC[C@@]1(C)CO1 |
| G | (±)-Frontalin: 1,5-dimetil-6,8-dioksabisiklo[3.2.1]oktan | C[C@]12CCC[C@](C)(OC1)O2 ve C[C@@]12CCC[C@@](C)(OC1)O2 |
G için verilen iki SMILES, sırasıyla \((1S,5R)\) ve \((1R,5S)\) enantiyomerlerini temsil eder.
Çözüm
4.1.
Element bileşimi, başlangıçta yararlı bir kontrol sağlar. \(100.00\ \mathrm{g}\) madde esas alınıp standart atom kütleleri kullanıldığında,
\[ \begin{aligned} n_{\mathrm C}&=\frac{67.58\ \mathrm g}{12.01\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =5.627\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm H}&=\frac{9.92\ \mathrm g}{1.008\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =9.841\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm O}&=\frac{22.50\ \mathrm g}{16.00\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =1.406\ \mathrm{mol}. \end{aligned} \]
Böylece,
\[ n_{\mathrm C}:n_{\mathrm H}:n_{\mathrm O} =4.001:6.998:1\approx4:7:1. \]
Dolayısıyla basit formül \(\ce{C4H7O}\)'dur. Aşağıdaki sentez, molekül formülünün \(\ce{C8H14O2}\) olduğunu ortaya koyar.
i) Alkilleme ile A elde edilir.
Sodyum dietilmalonat, [Na+].[CH-](C(=O)OCC)C(=O)OCC, iki ester grubu arasında nükleofilik bir karbon içerir. Bu karbon, 3-kloro-2-metilpropenin, C=C(C)CCl, klor taşıyan karbonuna saldırır ve bir \(S_\mathrm N2\) tepkimesinde klorürün yerini alır.
Denkleştirilmiş net iyon denklemi şöyledir:
\[ \ce{[CH(COOC2H5)2]- + CH2=C(CH3)CH2Cl -> CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2 + Cl-}. \]
Buna göre,
\[ \boxed{\mathbf A=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2}}. \]
Alken grubu değişmeden kalır.
ii) Ester hidrolizi ve dekarboksillenme ile B elde edilir.
Hidroliz, her iki ester grubunu da karboksilat gruplarına dönüştürür. Protonlanma sonucunda 2-(2-metilprop-2-en-1-il)propandioik asit, C=C(C)CC(C(=O)O)C(=O)O, elde edilir.
Sübstitüe bir malonik asit olduğundan, ısıtıldığında bir karboksil grubunu karbondioksit olarak kaybeder:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOH)2 -> [\Delta] CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + CO2}. \]
Sabunlaşmayı ve asetik asitle işlemi kapsayan denkleştirilmiş toplam denklem şöyledir:
\[ \ce{A + 2KOH + 2CH3COOH -> B + 2C2H5OH + CO2 + 2CH3COOK}. \]
Dolayısıyla,
\[ \boxed{\mathbf B=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH}}, \qquad \ce{C6H10O2}. \]
Her iki gözlem de bu yapıyı destekler:
- Karboksilik asit grubu bikarbonatla tepkimeye girerek karbondioksit,
O=C=O, açığa çıkarır:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + HCO3- -> CH2=C(CH3)CH2CH2COO- + CO2 ^ + H2O}. \]
Organik ürün 4-metilpent-4-enoat iyonudur, C=C(C)CCC(=O)[O-].
- Alken grubu, soğuk sulu permanganatla dihidroksillenmeye uğrar ve kahverengi mangan(IV) oksit, \(\ce{MnO2}\), oluşur.
Karboksilat biçiminde denkleştirilmiş bir denklem yazmak için, \(B^-\) yukarıdaki iyonu, \(P^-\) ise rasemik bir çift olarak oluşan 4,5-dihidroksi-4-metilpentanoat iyonunu göstersin: O=C([O-])CC[C@](O)(C)CO ve O=C([O-])CC[C@@](O)(C)CO. Bu durumda
\[ \ce{3B- + 2MnO4- + 4H2O -> 3P- + 2MnO2 v + 2OH-}. \]
iii) İndirgenme ile C elde edilir.
Lityum alüminyum hidrür, izole alken grubunu korurken karboksilik asit grubunu birincil alkole indirger.
\(\ce{[H]}\) bir hidrojen atomuna eşdeğer indirgen miktarını göstermek üzere, denkleştirilmiş organik indirgenme tepkimesi şöyledir:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + 4[H] -> CH2=C(CH3)CH2CH2CH2OH + H2O}. \]
Böylece,
\[ \boxed{\mathbf C=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3OH}}, \qquad \ce{C6H12O}, \]
verilen formülle uyumludur.
iv) Tosilleme ve siyanürle yer değiştirme sonucunda D elde edilir.
Tosilleme, karbon iskeletini değiştirmeden alkolü iyi bir ayrılan grup içeren bir türeve dönüştürür. Ara ürün 4-metilpent-4-en-1-il 4-metilbenzensülfonat, C=C(C)CCCOS(=O)(=O)c1ccc(C)cc1, bileşiğidir.
Aşağıdaki denklemler için şu tanımları yapalım:
\[ R=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2CH2-}, \qquad \mathrm{Ts}=\ce{p-CH3C6H4SO2-}. \]
Denkleştirilmiş dönüşümler şöyledir:
\[ \ce{ROH + TsCl + C5H5N -> ROTs + C5H5NH+ + Cl-}, \]
\[ \ce{ROTs + CN- -> RCN + TsO-}. \]
Siyanür, karbon atomu üzerinden, ayrılan grubu taşıyan birincil karbona saldırır. Böylece yapıya bir karbon atomu daha eklenir:
\[ \boxed{\mathbf D=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3C#N}}, \qquad \ce{C7H11N}. \]
v) Metilmagnezyum iyodürle tepkime sonucunda E elde edilir.
Metil grubu nitril karbonuna saldırır. Oluşan imin-magnezyum ara ürününün hidrolizi, nitrilden gelen karbonu bir ketonun karbonil karbonuna dönüştürür.
Asidik sulu ortamda yapılan son işlem için denkleştirilmiş net denklem şöyledir:
\[ \ce{RCN + CH3MgI + H2O + 2H+ -> RCOCH3 + NH4+ + Mg^2+ + I-}. \]
Buna göre,
\[ \boxed{\mathbf E=\ce{CH3CO(CH2)3C(CH3)=CH2}}, \qquad \ce{C8H14O}. \]
Grignard reaktifinden gelen metil grubu, karbon sayısının yediden sekize çıkmasını açıklar. Keton karbonili, \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\) yakınındaki IR soğurmasını açıklar.
vi) Epoksitlenme ile F; asit katalizli halkalaşma ile G elde edilir.
3-Kloroperoksibenzoik asit, O=C(OO)c1cccc(Cl)c1, alkene bir oksijen atomu aktarır ve 3-klorobenzoik aside, O=C(O)c1cccc(Cl)c1, dönüşür.
Denkleştirilmiş moleküler denklem şöyledir:
\[ \underbrace{\ce{C8H14O}}_{\mathbf E} +\ce{C7H5ClO3} \longrightarrow \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F} +\ce{C7H5ClO2}. \]
F'yi çizmek için E'nin uç çift bağını bir oksiran halkasıyla değiştirin: oksijen, 6 ve 7 numaralı karbonları birbirine bağlayarak üç üyeli bir halka oluşturur. 6 numaralı karbon bir metil grubu ve \(\ce{-CH2CH2CH2COCH3}\) zinciri taşır; 7 numaralı karbon ise \(\ce{CH2}\)'dir.
Alkenin her iki yüzüne de saldırı gerçekleşmesi, F'nin iki enantiyomerini eşit miktarlarda oluşturur.
Sonraki asit katalizli dönüşüm, epoksidin hidratasyonu ve ardından molekül içi ketal oluşumu biçiminde gösterilerek anlaşılabilir. Hidratasyon sonucunda 6,7-dihidroksi-6-metilheptan-2-on elde edilir:
\[ \ce{CH3CO(CH2)3C(OH)(CH3)CH2OH}, \]
bu bileşiğin iki enantiyomerik SMILES gösterimi CC(=O)CCC[C@](C)(O)CO ve CC(=O)CCC[C@@](C)(O)CO şeklindedir.
Denkleştirilmiş basamaklar şöyledir:
\[ \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F}+\ce{H2O} \xrightarrow{\ce{H+}} \ce{C8H16O3}, \]
\[ \ce{C8H16O3} \xrightarrow{\ce{H+}} \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf G}+\ce{H2O}. \]
Ketal oluşumu basamağında, iki hidroksil oksijeni, su kaybıyla birlikte başlangıçtaki karbonil karbonuna bağlanır. Dolayısıyla net F \(\rightarrow\) G dönüşümünde molekül formülü değişmeden kalır.
G'nin kesin bir çizimi için başlangıçtaki karbonil karbonunu \(C_a\), metil sübstitüenti taşıyan epoksit karbonunu ise \(C_b\) olarak adlandırın. Her biri bir metil grubu taşır. Bunları üç köprüyle birbirine bağlayın:
\[ C_a-\ce{CH2-CH2-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O}-C_b. \]
Bu köprüler, uç karbonlar arasında sırasıyla üç, iki ve bir atom içererek bisiklo[3.2.1]oktan iskeletini oluşturur. Heteroatomlar dikkate alınarak numaralandırıldığında ürün 1,5-dimetil-6,8-dioksabisiklo[3.2.1]oktan, yani frontalindir.
Son olarak,
\[ \mathrm{DBE}=\frac{2(8)+2-14}{2}=2. \]
G'deki iki doymamışlık derecesinin her ikisi de halkalardan kaynaklanır. Belirtilen akiral sentez, rasemik \((1S,5R)/(1R,5S)\)-frontalin verir.
Çözüm, resmi çözümle karşılaştırılarak kontrol edildi.
IChO 1993 · Problema teórico 4
Síntesis de la frontalina
i) La frontalina es una feromona del escarabajo occidental del pino cuya composición es C 67.58 %, H 9.92 %, O 22.50 %. Es un acetal que puede prepararse mediante una síntesis bastante larga a partir de malonato de dietilo sódico (sal sódica del éster dietílico del ácido propanodioico) y 3-cloro-2-metilpropeno.
ii) El producto A obtenido en esta primera etapa se hidroliza posteriormente con hidróxido de potasio concentrado y después se descarboxila mediante tratamiento con ácido acético caliente para dar un compuesto B. Este último reacciona tanto con \(\ce{NaHCO3}\) acuoso (se observa desprendimiento de gas) como con \(\ce{KMnO4}\) acuoso frío, que adquiere una coloración parda.
iii) A continuación, el compuesto B se convierte mediante \(\ce{LiAlH4}\) en un nuevo compuesto C (\(\ce{C6H12O}\)).
iv) El tratamiento de C con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina y después con cianuro de sodio en dimetilsulfóxido proporciona D (\(\ce{C7H11N}\)).
v) La reacción posterior de D con yoduro de metilmagnesio, seguida de hidrólisis, da E (\(\ce{C8H14O}\)). E presenta absorción en el IR a aproximadamente \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\).
vi) La epoxidación de E con ácido metacloroperbenzoico proporciona entonces F (\(\ce{C8H14O2}\)), que, mediante tratamiento con ácidos diluidos, se convierte en el acetal frontalina G.
Preguntas:
4.1 Dibuje las estructuras de los compuestos A - G.
Enunciado traducido del texto oficial en inglés.
Respuestas
- 4.1. Las estructuras son las siguientes. Para F y G, se muestran ambos enantiómeros porque la síntesis da productos racémicos.
| Compuesto | Nombre | SMILES |
|---|---|---|
| A | 2-(2-Metilprop-2-en-1-il)propanodioato de dietilo | CCOC(=O)C(CC(=C)C)C(=O)OCC |
| B | Ácido 4-metilpent-4-enoico | C=C(C)CCC(=O)O |
| C | 4-Metilpent-4-en-1-ol | C=C(C)CCCO |
| D | 5-Metilhex-5-enenitrilo | C=C(C)CCCC#N |
| E | 6-Metilhept-6-en-2-ona | CC(=O)CCCC(=C)C |
| F | (±)-6,7-Epoxi-6-metilheptan-2-ona | CC(=O)CCC[C@]1(C)CO1 y CC(=O)CCC[C@@]1(C)CO1 |
| G | (±)-Frontalina: 1,5-dimetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano | C[C@]12CCC[C@](C)(OC1)O2 y C[C@@]12CCC[C@@](C)(OC1)O2 |
Los dos SMILES de G representan los enantiómeros \((1S,5R)\) y \((1R,5S)\), respectivamente.
Solución
4.1.
La composición elemental proporciona, en primer lugar, una comprobación útil. Tomando como base \(100.00\ \mathrm{g}\) y utilizando las masas atómicas estándar,
\[ \begin{aligned} n_{\mathrm C}&=\frac{67.58\ \mathrm g}{12.01\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =5.627\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm H}&=\frac{9.92\ \mathrm g}{1.008\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =9.841\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm O}&=\frac{22.50\ \mathrm g}{16.00\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =1.406\ \mathrm{mol}. \end{aligned} \]
Por tanto,
\[ n_{\mathrm C}:n_{\mathrm H}:n_{\mathrm O} =4.001:6.998:1\approx4:7:1. \]
La fórmula empírica es, por tanto, \(\ce{C4H7O}\). La síntesis que se presenta a continuación establece la fórmula molecular \(\ce{C8H14O2}\).
i) La alquilación da A.
El malonato de dietilo sódico, [Na+].[CH-](C(=O)OCC)C(=O)OCC, contiene un carbono nucleófilo entre los dos grupos éster. Este ataca al carbono que porta el cloro del 3-cloro-2-metilpropeno, C=C(C)CCl, desplazando el cloruro en una reacción \(S_\mathrm N2\).
La ecuación iónica neta ajustada es
\[ \ce{[CH(COOC2H5)2]- + CH2=C(CH3)CH2Cl -> CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2 + Cl-}. \]
En consecuencia,
\[ \boxed{\mathbf A=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2}}. \]
El alqueno permanece intacto.
ii) La hidrólisis de los ésteres y la descarboxilación dan B.
La hidrólisis convierte ambos grupos éster en grupos carboxilato. La protonación da ácido 2-(2-metilprop-2-en-1-il)propanodioico, C=C(C)CC(C(=O)O)C(=O)O.
Como ácido malónico sustituido, pierde un grupo carboxilo en forma de dióxido de carbono al calentarse:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOH)2 -> [\Delta] CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + CO2}. \]
Una ecuación global ajustada que incluye la saponificación y el tratamiento con ácido acético es
\[ \ce{A + 2KOH + 2CH3COOH -> B + 2C2H5OH + CO2 + 2CH3COOK}. \]
Por lo tanto,
\[ \boxed{\mathbf B=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH}}, \qquad \ce{C6H10O2}. \]
Ambas observaciones respaldan esta estructura:
- Su grupo ácido carboxílico reacciona con el bicarbonato y libera dióxido de carbono,
O=C=O:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + HCO3- -> CH2=C(CH3)CH2CH2COO- + CO2 ^ + H2O}. \]
El producto orgánico es el ion 4-metilpent-4-enoato, C=C(C)CCC(=O)[O-].
- Su alqueno experimenta una dihidroxilación con permanganato acuoso frío, produciendo óxido de manganeso(IV) de color pardo, \(\ce{MnO2}\).
Para escribir una ecuación ajustada en la forma carboxilato, sea \(B^-\) el ion anterior y \(P^-\) el ion 4,5-dihidroxi-4-metilpentanoato, formado como un par racémico: O=C([O-])CC[C@](O)(C)CO y O=C([O-])CC[C@@](O)(C)CO. Entonces
\[ \ce{3B- + 2MnO4- + 4H2O -> 3P- + 2MnO2 v + 2OH-}. \]
iii) La reducción da C.
El hidruro de litio y aluminio reduce el grupo ácido carboxílico a un alcohol primario, conservando el alqueno aislado.
La reacción orgánica de reducción ajustada, donde \(\ce{[H]}\) representa un equivalente reductor de un átomo de hidrógeno, es
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + 4[H] -> CH2=C(CH3)CH2CH2CH2OH + H2O}. \]
Así,
\[ \boxed{\mathbf C=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3OH}}, \qquad \ce{C6H12O}, \]
en concordancia con la fórmula dada.
iv) La tosilación y la sustitución con cianuro dan D.
La tosilación convierte el alcohol en un buen grupo saliente sin modificar el esqueleto carbonado. El intermedio es el 4-metilbencenosulfonato de 4-metilpent-4-en-1-ilo, C=C(C)CCCOS(=O)(=O)c1ccc(C)cc1.
Para las siguientes ecuaciones, se define
\[ R=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2CH2-}, \qquad \mathrm{Ts}=\ce{p-CH3C6H4SO2-}. \]
Las transformaciones ajustadas son
\[ \ce{ROH + TsCl + C5H5N -> ROTs + C5H5NH+ + Cl-}, \]
\[ \ce{ROTs + CN- -> RCN + TsO-}. \]
El cianuro ataca mediante su átomo de carbono al carbono primario que porta el grupo saliente. Esto introduce un átomo de carbono adicional:
\[ \boxed{\mathbf D=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3C#N}}, \qquad \ce{C7H11N}. \]
v) La reacción con yoduro de metilmagnesio da E.
El grupo metilo ataca al carbono del nitrilo. La hidrólisis del intermedio de imina de magnesio resultante convierte el carbono procedente del nitrilo en un carbonilo de cetona.
Para un tratamiento final en medio acuoso ácido, una ecuación neta ajustada es
\[ \ce{RCN + CH3MgI + H2O + 2H+ -> RCOCH3 + NH4+ + Mg^2+ + I-}. \]
En consecuencia,
\[ \boxed{\mathbf E=\ce{CH3CO(CH2)3C(CH3)=CH2}}, \qquad \ce{C8H14O}. \]
El grupo metilo aportado por el reactivo de Grignard explica el aumento de siete a ocho carbonos. El carbonilo de cetona explica la absorción en el IR cerca de \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\).
vi) La epoxidación da F; la ciclación catalizada por ácido da G.
El ácido 3-cloroperoxibenzoico, O=C(OO)c1cccc(Cl)c1, transfiere un átomo de oxígeno al alqueno y se convierte en ácido 3-clorobenzoico, O=C(O)c1cccc(Cl)c1.
La ecuación molecular ajustada es
\[ \underbrace{\ce{C8H14O}}_{\mathbf E} +\ce{C7H5ClO3} \longrightarrow \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F} +\ce{C7H5ClO2}. \]
Para dibujar F, sustituya el doble enlace terminal de E por un anillo de oxirano: el oxígeno une los carbonos 6 y 7 para formar un anillo de tres miembros. El carbono 6 porta un grupo metilo y la cadena \(\ce{-CH2CH2CH2COCH3}\); el carbono 7 es \(\ce{CH2}\).
El ataque por cualquiera de las dos caras del alqueno produce los dos enantiómeros de F en cantidades iguales.
La posterior conversión catalizada por ácido puede entenderse representando la hidratación del epóxido seguida de la formación intramolecular de un cetal. La hidratación da 6,7-dihidroxi-6-metilheptan-2-ona,
\[ \ce{CH3CO(CH2)3C(OH)(CH3)CH2OH}, \]
cuyos dos SMILES enantioméricos son CC(=O)CCC[C@](C)(O)CO y CC(=O)CCC[C@@](C)(O)CO.
Las etapas ajustadas son
\[ \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F}+\ce{H2O} \xrightarrow{\ce{H+}} \ce{C8H16O3}, \]
\[ \ce{C8H16O3} \xrightarrow{\ce{H+}} \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf G}+\ce{H2O}. \]
En la etapa de formación del cetal, los dos oxígenos de los grupos hidroxilo forman enlaces con el carbono que antes pertenecía al carbonilo, con pérdida de agua. Por tanto, la conversión neta F \(\rightarrow\) G deja inalterada la fórmula molecular.
Para dibujar G con precisión, designe el antiguo carbono del carbonilo como \(C_a\) y el carbono del epóxido sustituido con un metilo como \(C_b\). Cada uno porta un grupo metilo. Conéctelos mediante tres puentes:
\[ C_a-\ce{CH2-CH2-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O}-C_b. \]
Estos puentes contienen tres, dos y un átomos intermedios, respectivamente, lo que da el esqueleto de biciclo[3.2.1]octano. Con la numeración de los heteroátomos, el producto es 1,5-dimetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano, frontalina.
Finalmente,
\[ \mathrm{DBE}=\frac{2(8)+2-14}{2}=2. \]
Los dos grados de insaturación de G corresponden a anillos. La síntesis aquiral especificada da \((1S,5R)/(1R,5S)\)-frontalina racémica.
La solución se comprobó con la solución oficial.
IChO 1993 · 理论题 4
额尔酮的合成
i) 额尔酮是西部松小蠹的一种信息素，其元素组成为 C 67.58 %、H 9.92 %、O 22.50 %。它是一种缩醛，可由丙二酸二乙酯钠（丙二酸二乙酯的钠盐）和 3-氯-2-甲基丙烯出发，经过一条相当长的合成路线制得。
ii) 第一步所得的产物 A 随后用浓氢氧化钾溶液水解，再用热乙酸处理使其脱羧，得到化合物 B。后者既能与 \(\ce{NaHCO3}\) 水溶液反应（可观察到气体逸出），也能与冷的 \(\ce{KMnO4}\) 水溶液反应，使其变为棕色。
iii) 随后，化合物 B 经 \(\ce{LiAlH4}\) 转化为新化合物 C（\(\ce{C6H12O}\)）。
iv) 在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理 C，再在二甲基亚砜中用氰化钠处理，得到 D（\(\ce{C7H11N}\)）。
v) 随后，D 与碘化甲基镁反应，再经水解，得到 E（\(\ce{C8H14O}\)）。E 在约 \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\) 处有红外吸收。
vi) 接着，用间氯过氧苯甲酸对 E 进行环氧化，得到 F（\(\ce{C8H14O2}\)），后者经稀酸处理转化为缩醛额尔酮 G。
问题：
4.1 画出化合物 A - G 的结构。
题目译自官方英文原文。
答案
- 4.1. 各化合物的结构如下。对于 F 和 G，由于该合成得到的是外消旋产物，因此列出了两种对映异构体。
| 化合物 | 名称 | SMILES |
|---|---|---|
| A | 2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)丙二酸二乙酯 | CCOC(=O)C(CC(=C)C)C(=O)OCC |
| B | 4-甲基戊-4-烯酸 | C=C(C)CCC(=O)O |
| C | 4-甲基戊-4-烯-1-醇 | C=C(C)CCCO |
| D | 5-甲基己-5-烯腈 | C=C(C)CCCC#N |
| E | 6-甲基庚-6-烯-2-酮 | CC(=O)CCCC(=C)C |
| F | (±)-6,7-环氧-6-甲基庚-2-酮 | CC(=O)CCC[C@]1(C)CO1 和 CC(=O)CCC[C@@]1(C)CO1 |
| G | (±)-额尔酮：1,5-二甲基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷 | C[C@]12CCC[C@](C)(OC1)O2 和 C[C@@]12CCC[C@@](C)(OC1)O2 |
G 的两个 SMILES 分别表示 \((1S,5R)\) 和 \((1R,5S)\) 对映异构体。
解答
4.1.
首先，元素组成可用于进行一项有用的核对。以 \(100.00\ \mathrm{g}\) 样品为基准，采用标准原子质量，
\[ \begin{aligned} n_{\mathrm C}&=\frac{67.58\ \mathrm g}{12.01\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =5.627\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm H}&=\frac{9.92\ \mathrm g}{1.008\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =9.841\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm O}&=\frac{22.50\ \mathrm g}{16.00\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =1.406\ \mathrm{mol}. \end{aligned} \]
因此，
\[ n_{\mathrm C}:n_{\mathrm H}:n_{\mathrm O} =4.001:6.998:1\approx4:7:1. \]
所以，最简式为 \(\ce{C4H7O}\)。下述合成过程可确定其分子式为 \(\ce{C8H14O2}\)。
i) 烷基化得到 A。
丙二酸二乙酯钠 [Na+].[CH-](C(=O)OCC)C(=O)OCC 在两个酯基之间含有一个亲核性碳原子。它进攻 3-氯-2-甲基丙烯 C=C(C)CCl 中与氯相连的碳原子，通过 \(S_\mathrm N2\) 反应置换出氯离子。
配平后的净离子方程式为
\[ \ce{[CH(COOC2H5)2]- + CH2=C(CH3)CH2Cl -> CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2 + Cl-}. \]
因此，
\[ \boxed{\mathbf A=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2}}. \]
烯键保持不变。
ii) 酯的水解和脱羧得到 B。
水解将两个酯基都转化为羧酸根基团。质子化后得到 2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)丙二酸 C=C(C)CC(C(=O)O)C(=O)O。
作为一种取代丙二酸，它在加热时失去一个羧基，以二氧化碳的形式释放：
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOH)2 -> [\Delta] CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + CO2}. \]
将皂化及乙酸处理合并，配平后的总反应方程式为
\[ \ce{A + 2KOH + 2CH3COOH -> B + 2C2H5OH + CO2 + 2CH3COOK}. \]
因此，
\[ \boxed{\mathbf B=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH}}, \qquad \ce{C6H10O2}. \]
两项实验现象均支持这一结构：
- 其羧基与碳酸氢根离子反应，释放二氧化碳
O=C=O：
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + HCO3- -> CH2=C(CH3)CH2CH2COO- + CO2 ^ + H2O}. \]
有机产物为 4-甲基戊-4-烯酸根离子 C=C(C)CCC(=O)[O-]。
- 其烯键与冷的高锰酸盐水溶液发生双羟基化反应，生成棕色的氧化锰(IV) \(\ce{MnO2}\)。
为以羧酸根形式写出配平的方程式，令 \(B^-\) 表示上述离子，\(P^-\) 表示 4,5-二羟基-4-甲基戊酸根离子，后者以一对对映异构体组成的外消旋混合物形式生成：O=C([O-])CC[C@](O)(C)CO 和 O=C([O-])CC[C@@](O)(C)CO。则有
\[ \ce{3B- + 2MnO4- + 4H2O -> 3P- + 2MnO2 v + 2OH-}. \]
iii) 还原得到 C。
氢化铝锂将羧基还原为伯醇，同时保留孤立的烯键。
以 \(\ce{[H]}\) 表示一个氢原子的还原当量，配平后的有机还原反应为
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + 4[H] -> CH2=C(CH3)CH2CH2CH2OH + H2O}. \]
因此，
\[ \boxed{\mathbf C=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3OH}}, \qquad \ce{C6H12O}, \]
与题给分子式一致。
iv) 对甲苯磺酰化和氰根取代得到 D。
对甲苯磺酰化将醇的羟基转化为良好的离去基团，同时不改变碳骨架。中间体为对甲苯磺酸 4-甲基戊-4-烯-1-基酯 C=C(C)CCCOS(=O)(=O)c1ccc(C)cc1。
在下列方程式中，定义
\[ R=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2CH2-}, \qquad \mathrm{Ts}=\ce{p-CH3C6H4SO2-}. \]
配平后的转化反应为
\[ \ce{ROH + TsCl + C5H5N -> ROTs + C5H5NH+ + Cl-}, \]
\[ \ce{ROTs + CN- -> RCN + TsO-}. \]
氰根离子通过其碳原子进攻与离去基团相连的伯碳原子。这引入了一个额外的碳原子：
\[ \boxed{\mathbf D=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3C#N}}, \qquad \ce{C7H11N}. \]
v) 与碘化甲基镁反应得到 E。
甲基进攻腈基的碳原子。所得亚胺镁中间体经水解，使源自腈基的碳原子转化为酮羰基的碳原子。
采用酸性水溶液后处理时，配平后的净反应方程式为
\[ \ce{RCN + CH3MgI + H2O + 2H+ -> RCOCH3 + NH4+ + Mg^2+ + I-}. \]
因此，
\[ \boxed{\mathbf E=\ce{CH3CO(CH2)3C(CH3)=CH2}}, \qquad \ce{C8H14O}. \]
格氏试剂提供的甲基使碳原子数由七个增加到八个。酮羰基使其在 \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\) 附近出现红外吸收。
vi) 环氧化得到 F；酸催化环化得到 G。
3-氯过氧苯甲酸 O=C(OO)c1cccc(Cl)c1 将一个氧原子转移给烯键，自身转化为 3-氯苯甲酸 O=C(O)c1cccc(Cl)c1。
配平后的分子方程式为
\[ \underbrace{\ce{C8H14O}}_{\mathbf E} +\ce{C7H5ClO3} \longrightarrow \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F} +\ce{C7H5ClO2}. \]
画出 F 时，将 E 的末端双键替换为一个氧杂环丙烷环：氧原子连接第 6 和第 7 位碳原子，形成三元环。第 6 位碳原子上连有一个甲基和 \(\ce{-CH2CH2CH2COCH3}\) 链；第 7 位碳原子为 \(\ce{CH2}\)。
从烯键的任一面进攻，会等量生成 F 的两种对映异构体。
随后的酸催化转化可以通过环氧化物先水合、再发生分子内缩酮形成反应来理解。水合生成 6,7-二羟基-6-甲基庚-2-酮，
\[ \ce{CH3CO(CH2)3C(OH)(CH3)CH2OH}, \]
其两种对映异构体的 SMILES 为 CC(=O)CCC[C@](C)(O)CO 和 CC(=O)CCC[C@@](C)(O)CO。
配平后的各步反应为
\[ \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F}+\ce{H2O} \xrightarrow{\ce{H+}} \ce{C8H16O3}, \]
\[ \ce{C8H16O3} \xrightarrow{\ce{H+}} \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf G}+\ce{H2O}. \]
在形成缩酮的步骤中，两个羟基的氧原子与原羰基碳原子成键，同时脱去水。因此，净转化 F \(\rightarrow\) G 不改变分子式。
为准确画出 G，将原羰基碳原子记为 \(C_a\)，将带有甲基取代基的环氧碳原子记为 \(C_b\)。两者各连有一个甲基。用三座桥连接它们：
\[ C_a-\ce{CH2-CH2-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O}-C_b. \]
这三座桥分别含有三个、两个和一个中间原子，形成双环[3.2.1]辛烷骨架。按杂原子的编号规则命名，产物为 1,5-二甲基-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷，即额尔酮。
最后，
\[ \mathrm{DBE}=\frac{2(8)+2-14}{2}=2. \]
G 的两个不饱和度均由环贡献。题述非手性合成得到外消旋的 \((1S,5R)/(1R,5S)\)-额尔酮。
解答已与官方解答核对。
IChO 1993 · Теоретическая задача 4
Синтез фронталина
i) Фронталин — феромон западного соснового лубоеда, имеющий следующий состав: C 67.58 %, H 9.92 %, O 22.50 %. Это ацеталь, который можно получить посредством довольно длительного синтеза, исходя из натрийдиэтилмалоната (натриевой соли диэтилового эфира пропандиовой кислоты) и 3-хлор-2-метилпропена.
ii) Продукт A, полученный на этой первой стадии, затем гидролизуют концентрированным раствором гидроксида калия и декарбоксилируют обработкой горячей уксусной кислотой, получая соединение B. Последнее реагирует как с водным раствором \(\ce{NaHCO3}\) (наблюдается выделение газа), так и с холодным водным раствором \(\ce{KMnO4}\), который приобретает бурую окраску.
iii) Затем соединение B с помощью \(\ce{LiAlH4}\) превращают в новое соединение C (\(\ce{C6H12O}\)).
iv) Обработка C п-толуолсульфонилхлоридом в пиридине, а затем цианидом натрия в диметилсульфоксиде приводит к образованию D (\(\ce{C7H11N}\)).
v) Последующая реакция D с метилмагнийиодидом и последующий гидролиз дают E (\(\ce{C8H14O}\)). В ИК-спектре E наблюдается полоса поглощения около \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\).
vi) Эпоксидирование E мета-хлорпербензойной кислотой затем даёт F (\(\ce{C8H14O2}\)), которое при обработке разбавленными кислотами превращается в ацеталь фронталин G.
Вопросы:
4.1 Изобразите структуры соединений A - G.
Условие переведено с официального английского текста.
Ответы
- 4.1. Структуры приведены ниже. Для F и G показаны оба энантиомера, поскольку в результате синтеза образуются рацемические продукты.
| Соединение | Название | SMILES |
|---|---|---|
| A | Диэтил-2-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)пропандиоат | CCOC(=O)C(CC(=C)C)C(=O)OCC |
| B | 4-Метилпент-4-еновая кислота | C=C(C)CCC(=O)O |
| C | 4-Метилпент-4-ен-1-ол | C=C(C)CCCO |
| D | 5-Метилгекс-5-еннитрил | C=C(C)CCCC#N |
| E | 6-Метилгепт-6-ен-2-он | CC(=O)CCCC(=C)C |
| F | (±)-6,7-Эпокси-6-метилгептан-2-он | CC(=O)CCC[C@]1(C)CO1 и CC(=O)CCC[C@@]1(C)CO1 |
| G | (±)-Фронталин: 1,5-диметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан | C[C@]12CCC[C@](C)(OC1)O2 и C[C@@]12CCC[C@@](C)(OC1)O2 |
Две записи SMILES для G соответствуют энантиомерам \((1S,5R)\) и \((1R,5S)\) соответственно.
Решение
4.1.
Элементный состав позволяет провести полезную предварительную проверку. Для навески \(100.00\ \mathrm{g}\), используя стандартные атомные массы, получаем:
\[ \begin{aligned} n_{\mathrm C}&=\frac{67.58\ \mathrm g}{12.01\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =5.627\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm H}&=\frac{9.92\ \mathrm g}{1.008\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =9.841\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm O}&=\frac{22.50\ \mathrm g}{16.00\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =1.406\ \mathrm{mol}. \end{aligned} \]
Таким образом,
\[ n_{\mathrm C}:n_{\mathrm H}:n_{\mathrm O} =4.001:6.998:1\approx4:7:1. \]
Следовательно, простейшая формула — \(\ce{C4H7O}\). Рассмотренный ниже синтез позволяет установить молекулярную формулу \(\ce{C8H14O2}\).
i) Алкилирование даёт A.
Натрийдиэтилмалонат, [Na+].[CH-](C(=O)OCC)C(=O)OCC, содержит нуклеофильный атом углерода между двумя сложноэфирными группами. Он атакует атом углерода, связанный с хлором, в 3-хлор-2-метилпропене, C=C(C)CCl, вытесняя хлорид-ион в реакции \(S_\mathrm N2\).
Сокращённое ионное уравнение с расставленными коэффициентами имеет вид
\[ \ce{[CH(COOC2H5)2]- + CH2=C(CH3)CH2Cl -> CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2 + Cl-}. \]
Следовательно,
\[ \boxed{\mathbf A=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2}}. \]
Двойная связь остаётся неизменной.
ii) Гидролиз сложного эфира и декарбоксилирование дают B.
Гидролиз превращает обе сложноэфирные группы в карбоксилатные группы. При протонировании образуется 2-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)пропандиовая кислота, C=C(C)CC(C(=O)O)C(=O)O.
Будучи замещённой малоновой кислотой, при нагревании она теряет одну карбоксильную группу в виде диоксида углерода:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOH)2 -> [\Delta] CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + CO2}. \]
Суммарное уравнение с расставленными коэффициентами, включающее омыление и обработку уксусной кислотой, имеет вид
\[ \ce{A + 2KOH + 2CH3COOH -> B + 2C2H5OH + CO2 + 2CH3COOK}. \]
Следовательно,
\[ \boxed{\mathbf B=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH}}, \qquad \ce{C6H10O2}. \]
Оба наблюдения подтверждают эту структуру:
- Карбоксильная группа реагирует с гидрокарбонатом с выделением диоксида углерода,
O=C=O:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + HCO3- -> CH2=C(CH3)CH2CH2COO- + CO2 ^ + H2O}. \]
Органическим продуктом является 4-метилпент-4-еноат-ион, C=C(C)CCC(=O)[O-].
- Двойная связь подвергается дигидроксилированию холодным водным раствором перманганата с образованием бурого оксида марганца(IV), \(\ce{MnO2}\).
Для записи уравнения с расставленными коэффициентами в карбоксилатной форме обозначим приведённый выше ион через \(B^-\), а 4,5-дигидрокси-4-метилпентаноат-ион — через \(P^-\); последний образуется в виде рацемической пары: O=C([O-])CC[C@](O)(C)CO и O=C([O-])CC[C@@](O)(C)CO. Тогда
\[ \ce{3B- + 2MnO4- + 4H2O -> 3P- + 2MnO2 v + 2OH-}. \]
iii) Восстановление даёт C.
Алюмогидрид лития восстанавливает карбоксильную группу до первичной спиртовой группы, сохраняя изолированную двойную связь.
Уравнение восстановления органического соединения с расставленными коэффициентами, в котором \(\ce{[H]}\) обозначает восстановительный эквивалент, соответствующий одному атому водорода, имеет вид
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + 4[H] -> CH2=C(CH3)CH2CH2CH2OH + H2O}. \]
Таким образом,
\[ \boxed{\mathbf C=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3OH}}, \qquad \ce{C6H12O}, \]
что согласуется с приведённой формулой.
iv) Тозилирование и замещение цианид-ионом дают D.
Тозилирование превращает гидроксильную группу спирта в хорошую уходящую группу, не изменяя углеродный скелет. Промежуточным соединением является 4-метилпент-4-ен-1-ил-4-метилбензолсульфонат, C=C(C)CCCOS(=O)(=O)c1ccc(C)cc1.
Для следующих уравнений введём обозначения
\[ R=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2CH2-}, \qquad \mathrm{Ts}=\ce{p-CH3C6H4SO2-}. \]
Уравнения превращений с расставленными коэффициентами имеют вид
\[ \ce{ROH + TsCl + C5H5N -> ROTs + C5H5NH+ + Cl-}, \]
\[ \ce{ROTs + CN- -> RCN + TsO-}. \]
Цианид-ион своим атомом углерода атакует первичный атом углерода, связанный с уходящей группой. При этом вводится один дополнительный атом углерода:
\[ \boxed{\mathbf D=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3C#N}}, \qquad \ce{C7H11N}. \]
v) Реакция с метилмагнийиодидом даёт E.
Метильная группа атакует атом углерода нитрильной группы. При гидролизе образовавшегося магниевого производного имина атом углерода, исходно входивший в нитрильную группу, становится атомом углерода кетонной карбонильной группы.
При обработке кислым водным раствором суммарное уравнение с расставленными коэффициентами имеет вид
\[ \ce{RCN + CH3MgI + H2O + 2H+ -> RCOCH3 + NH4+ + Mg^2+ + I-}. \]
Следовательно,
\[ \boxed{\mathbf E=\ce{CH3CO(CH2)3C(CH3)=CH2}}, \qquad \ce{C8H14O}. \]
Метильная группа, вводимая реактивом Гриньяра, объясняет увеличение числа атомов углерода с семи до восьми. Кетонная карбонильная группа обусловливает поглощение в ИК-спектре около \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\).
vi) Эпоксидирование даёт F; циклизация при кислотном катализе даёт G.
3-Хлорпербензойная кислота, O=C(OO)c1cccc(Cl)c1, передаёт один атом кислорода двойной связи и превращается в 3-хлорбензойную кислоту, O=C(O)c1cccc(Cl)c1.
Молекулярное уравнение с расставленными коэффициентами имеет вид
\[ \underbrace{\ce{C8H14O}}_{\mathbf E} +\ce{C7H5ClO3} \longrightarrow \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F} +\ce{C7H5ClO2}. \]
Чтобы изобразить F, замените концевую двойную связь E оксирановым кольцом: атом кислорода соединяет атомы углерода 6 и 7, образуя трёхчленный цикл. Атом углерода 6 несёт метильную группу и цепь \(\ce{-CH2CH2CH2COCH3}\); атом углерода 7 представляет собой \(\ce{CH2}\).
Атака с обеих сторон плоскости двойной связи приводит к образованию двух энантиомеров F в равных количествах.
Последующее превращение при кислотном катализе можно понять, представив гидратацию эпоксида с последующим внутримолекулярным образованием кеталя. Гидратация даёт 6,7-дигидрокси-6-метилгептан-2-он,
\[ \ce{CH3CO(CH2)3C(OH)(CH3)CH2OH}, \]
двум энантиомерам которого соответствуют записи SMILES CC(=O)CCC[C@](C)(O)CO и CC(=O)CCC[C@@](C)(O)CO.
Уравнения стадий с расставленными коэффициентами имеют вид
\[ \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F}+\ce{H2O} \xrightarrow{\ce{H+}} \ce{C8H16O3}, \]
\[ \ce{C8H16O3} \xrightarrow{\ce{H+}} \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf G}+\ce{H2O}. \]
На стадии образования кеталя атомы кислорода двух гидроксильных групп образуют связи с бывшим карбонильным атомом углерода с отщеплением воды. Поэтому суммарное превращение F \(\rightarrow\) G не изменяет молекулярную формулу.
Для точного изображения G обозначим бывший карбонильный атом углерода через \(C_a\), а несущий метильный заместитель атом углерода эпоксидного кольца — через \(C_b\). Каждый из них несёт метильную группу. Соедините их тремя мостиками:
\[ C_a-\ce{CH2-CH2-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O}-C_b. \]
Эти мостики содержат соответственно три, два и один промежуточный атом, образуя скелет бицикло[3.2.1]октана. С учётом нумерации гетероатомов продукт представляет собой 1,5-диметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан, фронталин.
Наконец,
\[ \mathrm{DBE}=\frac{2(8)+2-14}{2}=2. \]
Обе степени ненасыщенности в G обусловлены циклами. Указанный ахиральный синтез даёт рацемический \((1S,5R)/(1R,5S)\)-фронталин.
Решение проверено по официальному решению.
IChO 1993 · مسألة نظرية 4
اصطناع الفرونتالين
i) الفرونتالين فرمون لخنفساء الصنوبر الغربية، وتركيبه C 67.58 %، H 9.92 %، O 22.50 %. وهو أسيتال يمكن تحضيره باصطناع طويل نوعًا ما، انطلاقًا من ملح الصوديوم لمالونات ثنائي الإيثيل (ملح الصوديوم لإستر ثنائي الإيثيل لحمض البروبان ديويك) و3-كلورو-2-ميثيل بروبين.
ii) يُحلَّل الناتج A المتكوّن من هذه الخطوة الأولى مائيًا بعد ذلك باستخدام هيدروكسيد البوتاسيوم المركّز، ثم يُنزع منه الكربوكسيل بمعالجته بحمض الأسيتيك الساخن، ليعطي المركّب B. ويتفاعل هذا الأخير مع محلول مائي من \(\ce{NaHCO3}\) (يُلاحظ تصاعد غاز)، وكذلك مع محلول مائي بارد من \(\ce{KMnO4}\) يتحوّل لونه إلى البني.
iii) يُحوَّل المركّب B بعد ذلك باستخدام \(\ce{LiAlH4}\) إلى مركّب جديد C (\(\ce{C6H12O}\)).
iv) تؤدي معالجة C بكلوريد بارا-تولوين سلفونيل في البيريدين، ثم بسيانيد الصوديوم في ثنائي ميثيل السلفوكسيد، إلى الحصول على D (\(\ce{C7H11N}\)).
v) يُعطي تفاعل D اللاحق مع يوديد ميثيل المغنيسيوم، متبوعًا بالتحلّل المائي، المركّب E (\(\ce{C8H14O}\)). ويُظهر E امتصاصًا للأشعة تحت الحمراء عند نحو \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\).
vi) تؤدي بعد ذلك أبكسدة E بحمض ميتا-كلوروبيربنزويك إلى الحصول على F (\(\ce{C8H14O2}\))، الذي يتحوّل عند معالجته بالأحماض المخفّفة إلى أسيتال الفرونتالين G.
الأسئلة:
4.1 ارسم بُنى المركّبات A - G.
نص المسألة مترجم عن النص الإنجليزي الرسمي.
الإجابات
- 4.1. البُنى كما يأتي. بالنسبة إلى F وG، يُعرض كلا المتماكبين المرآتيين لأن الاصطناع يعطي نواتج راسيمية.
| المركّب | الاسم | SMILES |
|---|---|---|
| A | 2-(2-ميثيل بروب-2-ين-1-يل)بروبان ديوات ثنائي الإيثيل | CCOC(=O)C(CC(=C)C)C(=O)OCC |
| B | حمض 4-ميثيل بنت-4-ينويك | C=C(C)CCC(=O)O |
| C | 4-ميثيل بنت-4-ين-1-ول | C=C(C)CCCO |
| D | 5-ميثيل هكس-5-ين نتريل | C=C(C)CCCC#N |
| E | 6-ميثيل هبت-6-ين-2-ون | CC(=O)CCCC(=C)C |
| F | (±)-6,7-إيبوكسي-6-ميثيل هبتان-2-ون | CC(=O)CCC[C@]1(C)CO1 وCC(=O)CCC[C@@]1(C)CO1 |
| G | (±)-فرونتالين: 1,5-ثنائي ميثيل-6,8-ديوكسابيسيكلو[3.2.1]أوكتان | C[C@]12CCC[C@](C)(OC1)O2 وC[C@@]12CCC[C@@](C)(OC1)O2 |
تمثّل سلسلتا SMILES للمركّب G المتماكبين المرآتيين \((1S,5R)\) و\((1R,5S)\)، على الترتيب.
الحل
4.1.
يوفّر التركيب العنصري أولًا وسيلة مفيدة للتحقّق. باعتماد أساس مقداره \(100.00\ \mathrm{g}\)، وباستخدام الكتل الذرية القياسية،
\[ \begin{aligned} n_{\mathrm C}&=\frac{67.58\ \mathrm g}{12.01\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =5.627\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm H}&=\frac{9.92\ \mathrm g}{1.008\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =9.841\ \mathrm{mol},\\ n_{\mathrm O}&=\frac{22.50\ \mathrm g}{16.00\ \mathrm{g\,mol^{-1}}} =1.406\ \mathrm{mol}. \end{aligned} \]
إذن،
\[ n_{\mathrm C}:n_{\mathrm H}:n_{\mathrm O} =4.001:6.998:1\approx4:7:1. \]
وعليه، فإن الصيغة الأولية هي \(\ce{C4H7O}\). ويُثبت الاصطناع أدناه أن الصيغة الجزيئية هي \(\ce{C8H14O2}\).
i) تعطي الألكلة A.
يحتوي ملح الصوديوم لمالونات ثنائي الإيثيل، [Na+].[CH-](C(=O)OCC)C(=O)OCC، على ذرة كربون محبّة للنواة بين مجموعتي الإستر. وهي تهاجم ذرة الكربون الحاملة للكلور في 3-كلورو-2-ميثيل بروبين، C=C(C)CCl، مزِيحةً أيون الكلوريد في تفاعل \(S_\mathrm N2\).
المعادلة الأيونية الصافية الموزونة هي
\[ \ce{[CH(COOC2H5)2]- + CH2=C(CH3)CH2Cl -> CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2 + Cl-}. \]
وبناءً على ذلك،
\[ \boxed{\mathbf A=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOC2H5)2}}. \]
يبقى الألكين دون تغيير.
ii) يعطي التحلّل المائي للإستر ونزع الكربوكسيل B.
يحوّل التحلّل المائي مجموعتي الإستر كلتيهما إلى مجموعتي كربوكسيلات. وتعطي البروتنة حمض 2-(2-ميثيل بروب-2-ين-1-يل)بروبان ديويك، C=C(C)CC(C(=O)O)C(=O)O.
ولكونه حمض مالونيك مستبدَلًا، فإنه يفقد مجموعة كربوكسيل واحدة على هيئة ثنائي أكسيد الكربون عند التسخين:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH(COOH)2 -> [\Delta] CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + CO2}. \]
والمعادلة الإجمالية الموزونة التي تشمل التصبّن والمعالجة بحمض الأسيتيك هي
\[ \ce{A + 2KOH + 2CH3COOH -> B + 2C2H5OH + CO2 + 2CH3COOK}. \]
وعليه،
\[ \boxed{\mathbf B=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH}}, \qquad \ce{C6H10O2}. \]
تؤيّد الملاحظتان هذه البنية:
- تتفاعل مجموعة الحمض الكربوكسيلي فيه مع البيكربونات، مطلقةً ثنائي أكسيد الكربون،
O=C=O:
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + HCO3- -> CH2=C(CH3)CH2CH2COO- + CO2 ^ + H2O}. \]
والناتج العضوي هو أيون 4-ميثيل بنت-4-ينوات، C=C(C)CCC(=O)[O-].
- يخضع الألكين فيه لإضافة مجموعتي هيدروكسيل بفعل البرمنغنات المائية الباردة، منتجًا أكسيد المنغنيز(IV) البني، \(\ce{MnO2}\).
لكتابة معادلة موزونة بصيغة الكربوكسيلات، ليرمز \(B^-\) إلى الأيون أعلاه، وليرمز \(P^-\) إلى أيون 4,5-ثنائي هيدروكسي-4-ميثيل بنتانوات، الذي يتكوّن على هيئة زوج راسيمي: O=C([O-])CC[C@](O)(C)CO وO=C([O-])CC[C@@](O)(C)CO. عندئذٍ
\[ \ce{3B- + 2MnO4- + 4H2O -> 3P- + 2MnO2 v + 2OH-}. \]
iii) يعطي الاختزال C.
يختزل هيدريد ألومنيوم الليثيوم مجموعة الحمض الكربوكسيلي إلى كحول أولي، مع الإبقاء على الألكين المعزول.
معادلة الاختزال العضوي الموزونة، حيث يرمز \(\ce{[H]}\) إلى مكافئ اختزالي مقداره ذرة هيدروجين، هي
\[ \ce{CH2=C(CH3)CH2CH2COOH + 4[H] -> CH2=C(CH3)CH2CH2CH2OH + H2O}. \]
إذن،
\[ \boxed{\mathbf C=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3OH}}, \qquad \ce{C6H12O}, \]
وهو ما يتوافق مع الصيغة المعطاة.
iv) تعطي التوسلة والاستبدال بالسيانيد D.
تحوّل التوسلة الكحول إلى مجموعة مغادرة جيدة دون تغيير الهيكل الكربوني. والمركّب الوسيط هو 4-ميثيل بنزين سلفونات 4-ميثيل بنت-4-ين-1-يل، C=C(C)CCCOS(=O)(=O)c1ccc(C)cc1.
للمعادلات التالية، نعرّف
\[ R=\ce{CH2=C(CH3)CH2CH2CH2-}, \qquad \mathrm{Ts}=\ce{p-CH3C6H4SO2-}. \]
التحوّلات الموزونة هي
\[ \ce{ROH + TsCl + C5H5N -> ROTs + C5H5NH+ + Cl-}, \]
\[ \ce{ROTs + CN- -> RCN + TsO-}. \]
يهاجم السيانيد عبر ذرة الكربون فيه ذرةَ الكربون الأولية الحاملة للمجموعة المغادرة. ويُدخل ذلك ذرة كربون إضافية واحدة:
\[ \boxed{\mathbf D=\ce{CH2=C(CH3)(CH2)3C#N}}, \qquad \ce{C7H11N}. \]
v) يعطي التفاعل مع يوديد ميثيل المغنيسيوم E.
تهاجم مجموعة الميثيل ذرة كربون النتريل. ويحوّل التحلّل المائي لوسيط إيمين المغنيسيوم الناتج ذرةَ الكربون المشتقّة من النتريل إلى كربونيل كيتوني.
عند إجراء المعالجة النهائية في وسط مائي حمضي، تكون المعادلة الصافية الموزونة
\[ \ce{RCN + CH3MgI + H2O + 2H+ -> RCOCH3 + NH4+ + Mg^2+ + I-}. \]
وبناءً على ذلك،
\[ \boxed{\mathbf E=\ce{CH3CO(CH2)3C(CH3)=CH2}}, \qquad \ce{C8H14O}. \]
تفسّر مجموعة الميثيل التي يوفّرها كاشف غرينيار ازدياد عدد ذرات الكربون من سبع إلى ثمانٍ. ويفسّر الكربونيل الكيتوني امتصاص الأشعة تحت الحمراء قرب \(1700\ \mathrm{cm^{-1}}\).
vi) تعطي الأبكسدة F؛ ويعطي التحلّق المحفَّز بالحمض G.
ينقل حمض 3-كلوروبيروكسي بنزويك، O=C(OO)c1cccc(Cl)c1، ذرة أكسجين واحدة إلى الألكين، ويتحوّل إلى حمض 3-كلوروبنزويك، O=C(O)c1cccc(Cl)c1.
المعادلة الجزيئية الموزونة هي
\[ \underbrace{\ce{C8H14O}}_{\mathbf E} +\ce{C7H5ClO3} \longrightarrow \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F} +\ce{C7H5ClO2}. \]
لرسم F، استبدل بالرابطة المزدوجة الطرفية في E حلقةَ أوكسيران: تربط ذرة الأكسجين بين ذرتي الكربون 6 و7 لتشكيل حلقة ثلاثية الأعضاء. وتحمل ذرة الكربون 6 مجموعة ميثيل والسلسلة \(\ce{-CH2CH2CH2COCH3}\)؛ أما ذرة الكربون 7 فهي \(\ce{CH2}\).
ينتج عن الهجوم على أيٍّ من وجهي الألكين تكوّن المتماكبين المرآتيين للمركّب F بكميتين متساويتين.
يمكن فهم التحوّل اللاحق المحفَّز بالحمض بتمثيل إماهة الإيبوكسيد متبوعةً بتكوّن كيتال داخل الجزيء. وتعطي الإماهة 6,7-ثنائي هيدروكسي-6-ميثيل هبتان-2-ون،
\[ \ce{CH3CO(CH2)3C(OH)(CH3)CH2OH}, \]
وسلسلتا SMILES لمتماكبيه المرآتيين هما CC(=O)CCC[C@](C)(O)CO وCC(=O)CCC[C@@](C)(O)CO.
الخطوتان الموزونتان هما
\[ \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf F}+\ce{H2O} \xrightarrow{\ce{H+}} \ce{C8H16O3}, \]
\[ \ce{C8H16O3} \xrightarrow{\ce{H+}} \underbrace{\ce{C8H14O2}}_{\mathbf G}+\ce{H2O}. \]
في خطوة تكوين الكيتال، تكوّن ذرتا أكسجين مجموعتي الهيدروكسيل رابطتين مع ذرة الكربون التي كانت كربون الكربونيل، مع فقدان الماء. ولذلك فإن التحوّل الصافي F \(\rightarrow\) G يُبقي الصيغة الجزيئية دون تغيير.
لرسم G بدقّة، سمِّ ذرة الكربون التي كانت كربون الكربونيل \(C_a\)، وذرة كربون الإيبوكسيد المستبدَلة بالميثيل \(C_b\). وتحمل كلٌّ منهما مجموعة ميثيل. صِل بينهما بثلاثة جسور:
\[ C_a-\ce{CH2-CH2-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O-CH2}-C_b, \qquad C_a-\ce{O}-C_b. \]
تحتوي هذه الجسور على ثلاث ذرات فاصلة وذرتين فاصلتين وذرة فاصلة واحدة، على الترتيب، مما يعطي هيكل بيسيكلو[3.2.1]أوكتان. وبترقيم الذرات المتغايرة، يكون الناتج 1,5-ثنائي ميثيل-6,8-ديوكسابيسيكلو[3.2.1]أوكتان، أي الفرونتالين.
وأخيرًا،
\[ \mathrm{DBE}=\frac{2(8)+2-14}{2}=2. \]
تُعزى درجتا عدم الإشباع كلتاهما في G إلى الحلقتين. ويعطي الاصطناع المحدّد، الخالي من العوامل الكيرالية، فرونتالين راسيميًا من النمط \((1S,5R)/(1R,5S)\).
تمت مراجعة الحل بمقارنته بالحل الرسمي.